放射性核素标记RGD肽及衍生物的研究进展

2022-04-14 08:15:21 | 浏览次数:

摘要:肿瘤已严重影响人类的健康与生活,学者一直在探索能够靶向诊断和/或治疗肿瘤的药物,外源性RGD肽与肿瘤细胞表面整合素αvβ3结合后,可从多个环节发挥对肿瘤的抑制作用。文章介绍了近年来放射性核素标记的RGD肽及其衍生物在肿瘤诊断方面的研究与新进展。

关键词:RGD肽;衍生物;研究进展;放射性核素标记;肿瘤 文献标识码:A

中图分类号:R-1 文章编号:1009-2374(2017)01-0062-02 DOI:10.13535/j.cnki.11-4406/n.2017.01.031

RGD肽是一类含有精氨酸-甘氨酸-门冬氨酸的多肽链,广泛存在生物体内,是整合素与其配体蛋白相互作用的识别位点。外源性RGD肽与肿瘤细胞表面整合素αvβ3结合后,可从多个环节发挥对肿瘤的抑制作用。放射性核素99mTc、68Ga、64Cu、111In、125I、131I、86Y和18F等标记靶向RGD肽类的标记物用于SPECT/PET显像或肿瘤治疗引起学者的广泛关注。

1 99mTc、131I标记RGD肽的研究

研究人员采用一步法制备了99mTc-HYNIC-2PEG4-Dimer(Dimer为RGD环肽二聚体E-[c(RGDfK)2]),其放射化学纯度为98%,注射标记物90min后,恩度组和对照组荷U87MG神经胶质瘤裸鼠体内的肿瘤摄取分别为(1.50±0.08)%ID/g、(6.27±0.33)%ID/g。利用放射性99Tcm标记的新精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸多肽序列(99Tcm-3P4-RGD2)在胶原诱导性关节炎(CLA)大鼠的四肢关节部位出现异常放射性浓聚,表明其四肢关节部位形成了丰富的滑膜血管翳。学者综述了99mTc-RGD显像剂在类风湿性关节炎血管瘤形成早期诊断的初步探讨,提出了99mTc-3PRGD2在类风湿性关节炎新生血管瘤方面有很好的应用前景。研究人员利用

[99mTc(CO)3(H2O)3]+标记6-[二(吡啶-2-甲基)氨基]己酸-RGD(BPHRGD),标记率稳定在80%以上,经C18 Sep-Psk柱纯化后,放射化学纯度大于98%,荷M21人黑色素瘤裸鼠注射标记物后,肝、肾、肾上腺摄取较高,滞留时间较长,肿瘤摄取一般。采用cyclo-(RGDfC)[c(RGDfC)]多肽与SPION-DMSA偶联获得SPION-DMSARGD,并经放射性核素标记得到SPIONDMSA-RGD-99Tcm,在荷U87MG人脑神经胶质瘤裸鼠尾静脉注射标记物,肝、肾摄取较高,滞留时间较长,在SPECT模态和MRI模态下显像剂在U87MG肿瘤部位均有聚集。学者通过V-life软件分子对接程序设计出新型的二硫键成环的RGD二聚体c(RGD)2,采用99mTc标记了c(RGD)2,紙层析测定标记率(87.42±3.21)%,经Sephadex G10层析柱纯化后,放射化学纯度大于95%。进一步探讨了131I-c(RGD)2标记物在黑色素瘤B16和胶质瘤U87动物模型中的组织分布,静脉注射24h后,标记物在黑色素瘤B16和胶质瘤U87中的摄取率分别为(0.18±0.02)ID%/g和(0.30±0.03)ID%/g,肿瘤摄取率高于除肾脏、膀胱和胃以外的其他组织。利用PKSolver软件绘制荷瘤裸鼠注射131I-c(RGD)2后的血液放射性浓度-时间关系式是C(t)=9245.084e-0.015t+2278.969e-0.006tkBq/ml(式中:t为注射标记物后的时间,min),注射131I-c(RGD)2 72h内,荷瘤裸鼠未见步伐不稳、抽搐、呼吸困难、后肢强直或死亡等不良现象。

2 其他放射性核素标记RGD肽的研究

采用68Ga标记金属离子螯合剂DOTA与环肽cRGD结合物,制备成68Ga-DOTA-cRGD显像剂,标记率(97.8±0.1)%,标记物在荷肺腺癌裸鼠的肿瘤部位摄取明显,注射标记物60min的T/NT比值为5.93±0.43%ID/g,肾、膀胱浓聚明显。尾静脉注射68Ga-RGD、68Ga-BBN(蛙皮素)或68Ga-RGD-BBN3.7MBq(100μCi)到荷T47D和DA-MB-435肿瘤裸鼠体内,30min后行MicroPET显像,肿瘤部位均有清晰显像,68Ga-RGD在裸鼠体内的本底较低,说明显像剂在体内清除较快。68Ga-RGD-BBN可灵敏地对高表达αvβ3和GRPR任何一受体的肿瘤进行显像,且较其单体具有更高的肿瘤摄取,说明68Ga-RGD-BBN有望成为用于GRPR-/整合素αvβ3+和GRPR+/整合素αvβ3↓肿瘤诊断的显像剂。18F标记RGD二聚体

18F-E[c(RGDfK)2],放化产率为0.5%~1%,标记率为10%,放射化学纯度>98%,U87MG荷瘤裸鼠注射18F-E[c(RGDfK)2]1h后肿瘤组织清晰可见,放射性摄取最大值为(5.2±0.56)%ID/g。采用[18F]FDG一步法合成[18F]FDG-RGD,合成效率小于25%,标记物的放射化学纯度大于98%,肝纤维化大鼠注射[18F]FDG-RGD 30min后L/H(liver/heart)比值1.35,约为对照组大鼠L/H的一倍,肝损伤组大鼠肝脏的PET显像较对照组清晰。比较18F-FDG、18F-FET和18F-RGD三种显像剂在脑胶质瘤模型鼠体内的生物分布和Micro-PET显像,结果表明,18F-FDG从Micro-PET图像上很难确定肿瘤与正常脑组织的区分界线,18F-FET和18F-RGD的Micro-PET图像清晰界线明显。

3 纳米RGD肽的放射性标记研究

以NIRF-CCPM为载体,将多肽c-RGD与纳米粒子偶联,用111In标记获得111In-CCPM-RGD纳米分子探针,在U87荷瘤鼠中行SPECT/CT显像,注射标记物24h后,标记物在肿瘤部位出现富集。64Cu与双功能螯合剂DOTA的良好螯合性质及与纳米材料生物特性的匹配性,学者使用64Cu对超顺磁性氧化铁纳米粒子SPION-dopa-PEG-DOTA/RGD进行放射性标记,标记率达63%,PD-10柱纯化后的放射性化学纯度大于95%,正常小鼠体内64Cu-SPION-dopa-PEG-DOTA/RGD在肝脏[(8.42±0.32)%ID/g,30min]、脾脏[(3.55±0.51)%ID/g,30min]和肾[(5.99±0.61)%ID/g,30min]中的吸收最高,而其他器官对药物的摄取相对较低,表明该标记物主要通过肝、脾代谢,肾脏排泄。131I-RGD-BSA-PCL核素纳米载体的标记率为50%~75%,放射化学纯度为95%~98%,非小细胞肺癌荷瘤裸鼠给药后肿瘤增长缓慢,在给药后23d,标记物对肿瘤体积抑制明显,肿瘤抑制率为84.71%,之后肿瘤再次出现快速增长。

4 结语

RGD肽能够直接诱导肿瘤细胞凋亡,采用放射性核素标记的RGD肽及衍生物,可以减少注入人体内的RGD肽的化学量,大大减少了不良反应的发生。随着学者深入筛选出亲和力更高的RGD多肽,标记上放射性核素有望成为一类肿瘤诊断和/或治疗的一线药物。

参考文献

[1] 安莲效,李慧,顾月清.RGD肽作为药物靶向配体的

研究进展[J].中国生化药物杂志,2010,31(1).

[2] 宋歌,刘峰君,程英升.RGD肽介导的MR分子探针

在体内外结直肠癌细胞的显像及对其生物学行为的影

响[J].现代生物医学进展,2011,11(15).

[3] 孙永红,苏新辉,贾兵,等.99Tcm标记RGD环肽

二聚体人神经胶质瘤显像及重组人血管内皮细胞抑

制素对其影响的实验研究[J].中华核医学与分子影像

杂志,2013,33(4).

[4] 达古拉,李鸿斌,王勇.采用99Tcm标记的新精氨

酸-甘氨酸-天冬氨酸多肽序列显示胶原诱导性关节

炎大鼠滑膜血管翳形成的研究[J].中华风湿学杂志,

2013,17(10).

[5] 郝林军,王雪梅,郝晋.99mTc-RGD显像剂在类风

湿性关节炎血管瘤形成早期诊断的初步探讨[J].国际

放射医学核医学杂志,2015,39(2).

[6] 卿晶,胡骥,梁积新,等.99Tcm(CO)3–BPHRGD

的制备及其在荷M21人黑色素瘤裸鼠体内的生物分布

[J].原子能科学技术,2015,49(7).

[7] 王晓,崔海平,史旭东,等.新型SPECT/MRI双模

态显像剂SPIONDMSA-RGD-99Tcm的合成與生物评

价[J].原子能科学技术,2015,49(11).

[8] 张丽,张春丽,王荣福,等.RGD多肽类药物设计、

活性测定及99mTc-cRGD二聚体的制备[J].核化学与

放射化学,2011,33(2).

[9] 张春丽,郝攀,成彧,等.131I-c(RGD)2在荷不

同类型肿瘤小鼠中的生物分布与显像研究.肿瘤学杂

志,2014,20(11).

[10] 马欢,郝攀,马超,等.131I-c(RGD)2的药代动

力学及急性毒性研究[J].标记免疫分析与临床,

2016,23(1).

[11] 王龙,唐军,刘增礼,等.68Ga-DOTA-cRGD的

制备及对荷肺腺癌裸鼠的显像研究[J].中华核医学与

分子影像杂志,2016,36(2).

[12] 赵慧云,刘妍,贾兵,等.双靶点分子探针68Ga-

RGD-BBN用于乳腺癌的microPET显像[J].生物物

理学报,2011,27(4).

[13] 鲍晓,王明伟,徐俊彦,等.新型18F-RGD二聚体

的正常生物分布及荷瘤裸鼠小动物PET/CT显像研究

[J].中国癌症杂志,2013,23(6).

[14] 辛军,张新,曹礼,等.[18F]FDG-RGD多肽在肝

纤维化诊断中的应用价值[J].解剖科学进展,2015,

21(3).

[15] 高霞,张斌,王斌,等.18F-FDG、18F-RGD和

18F-FET在LN229脑胶质模型体内生物分布和Micro-

PET显像[J].同位素,2015,28(3).

[16] 朱华,李囡,林新峰,等.111In-CCPM-RGD纳米

粒子的合成及其双模态分子显像研究[J].化学学报,

2014,72.

[17] 史旭东,王晓,申一鸣,等.超顺磁性氧化铁纳米

粒子SPION-dopa-PEG-DOTA、RGD的64Cu标

记、纯化及生物分布[J].核化学与放射化学,2015,

37(4).

[18] 明慧,高景美,房蕾,等.131I-RGD-BSA-PCL用

于非小细胞肺癌荷瘤裸鼠SPECT/CT显像及抑瘤作用

[J].中华放射医学与防护杂志,2016,36(9).

(责任编辑:蒋建华)

推荐访问: 核素 衍生物 研究进展 放射性 标记