葡萄柚汁与药物相互作用的研究进展

【摘 要】葡萄柚汁常被作为饮料或矫味剂广泛用于生产和生活中。它能与近40种通过肠道内的CYP3A4进行代谢的药物发生不同程度的相互作用，其活性成分主要有黄酮类化合物柚皮苷、呋喃香豆素类化合物6’，7’- 二羟基佛手苷亭及同类的二聚化合物等。葡萄柚汁能够抑制小肠CYP3A4介导的药物氧化代谢过程， 提高药物口服生物利用度，导致血药浓度上升，从而使得药效增强或不良反应增加。

【关键词】葡萄柚汁；药物相互作用；柚皮苷；呋喃香豆素；细胞色素P4503A4

葡萄柚（Citrus paradisii），亦名胡柚或西柚，属芸香科植物。其活性成分之一柚皮甙（苷）（NG）又称柚苷、柑橘苷、异橙皮苷，属二氢黄酮类化合物，具有抗氧化、消除自由基、防止肿瘤和癌细胞增殖的功能[1]，还有预防循环系统疾病的效果。可见葡萄柚汁不但作为受欢迎的饮料用于日常生活，而且其活性成分的药理活性逐渐被人们所重视，开发和利用葡萄柚的功效已成为医学界研究的热点。然而，直到1989年美国化学家Bailey[2-4]等首次报道了葡萄柚汁影响处方药物非洛地平的口服生物利用度， 这一发现引起了药物学家和化学家对葡萄柚汁化学活性成分的广泛关注。本文就葡萄柚汁与药物发生相互作用作一综述。

1 活性成份

葡萄柚汁中与药物相互作用的重要成份有黄酮类柚苷、呋喃香豆素6 ’，7’-二羟基佛手苷亭和同类的二聚化合物等。Bailey等的研究说明葡萄柚汁的上清液和下层沉淀物中都含有活性物质，且与药物发生相互作用的物质除黄酮类柚苷、呋喃香豆素6’，7’-二羟基佛手苷亭两种活性成份外还有其它活性成份[5]。确定其活性成份将有助于其它具有此类相互作用食物的确定[6]。

1.1 黄酮类化合物

一杯葡萄柚汁所含柚苷可达数百毫克，因此早期活性成分的研究主要集中在黄酮类化合物柚皮苷（naringin）及其苷元上。柚皮苷能竞争性地抑制CYP3A4 活性，但强度较弱，IC50为1300Lmol/L，不过由于在葡萄柚汁中其含量较高（750～1000Lmol/L），所以对CYP3A4有一定抑制作用[4，7-10]。

1.2 呋喃香豆素类化合物

近期研究表明，葡萄柚汁中呋喃香豆素类化合物有香柠檬亭（bergamottin）、6’，7’-二羟基佛手苷亭（6’，7’-dihydroxybergamottin）及佛手柑内酯（bergapten）等[7， 8， 11]，它们在商品葡萄柚汁中的含量约20～40Lmol/L，而抑制CYP3A4的IC50分别为0.5～1、10和30Lmol/L，所以它们尤其是香柠檬亭是葡萄柚汁中主要的CYP3A4的抑制剂，对肠道中CYP3A4有强烈的抑制作用，从而增加了许多经CYP3A4代谢的药物吸收，削弱了首过效应。呋喃香豆素类化合物在另外数种柑桔类果汁中也能检测到[12]，其中一种酸橙（seville orange）也和葡萄柚汁一样与非洛地平可发生相互作用[7]。

2 作用机理

到目前为止，与葡萄柚汁发生相互作用的有近40种药物。如钙通道阻断药，还有降血脂药如辛伐他汀、抗组胺药如特非那定、胃动力药如西沙比利、催眠药如地西泮及其他抗精神病药物如氯米帕明、免疫抑制剂如环孢素、抗艾滋病药物如沙喹那韦、抗寄生虫药如青蒿素等[13]。它们在体内的代谢途径都是通过肠道内的CYP3A4进行调控的，加速代谢而降低药物的生物利用度。

2.1 抑制肠壁CYP3A4活性

许多被CYP3A4代谢的药物都会因CYP3A4的活性被抑制而增加生物利用度。葡萄柚汁可减少非洛地平和脱氢非洛地平的首过效应，二者是肠壁和肝脏的细胞色素P4503A4（CYP3A4）的底物，但是葡萄柚汁仅表现出抑制此药在肠壁的代谢，即葡萄柚汁通过抑制肠壁CYP3A4而起作用。Bailey[3]等报道，饮用葡萄柚汁5天可使小肠上端细胞内CYP3A4和CYP3A5蛋白含量平均下降62%，从而使非洛地平的AUC和Cmax分别增加3和5倍；相反，肝脏CYP3A4的活性、结肠CYP3A5、CYD2D6 及CYP1A1的蛋白含量并无变化，因此，葡萄柚汁是通过选择性抑制小肠CYP3A同功酶而使非洛地平的生物利用度增加。

2.2 抑制P-糖蛋白介导的药物转运

Soldner[14]等人研究P一糖蛋白在葡萄柚汁与药物相互作用中所起的作用， 提出了CYP3A4和P一糖蛋白对药物吸收的协同屏障说，他们通过MD-CK一MDRIDNA单属细胞测定给予或不合用葡萄柚汁后CYP3A4和與P一糖蛋白共同作用底物（环抱菌素、地高辛、氯沙坦等）和仅为CYP3A4作用底物的药物（非洛地平、硝苯地平）的细胞转运作用，发现给予葡萄柚汁后，CYP3A4/P一糖蛋白底物显著增加，而仅为CYP3A4底物， 葡萄柚汁对其无作用。葡萄柚汁可以显著地激活P一糖蛋白介导的以P一糖蛋白为底物的药物转运，还以部分地反作用于CYP3A4的抑制作用。

3 结语

临床医务工作人员及营养专家应对病人进行健康饮食与用药教育。讲解有关葡萄柚汁与药物发生不良反应的案例，提升病人合理用药理念。肝脏内，肠壁上CYP3A4的含量及活性均具有显著的个体差异，今后进一步的研究应包括继续探索由CYP3A4代谢的药物，为它们合理用药（ 提高疗效、减少不良反应）提供资料；另一方面是运用生物化学、分子生物学的技术和方法从基因转录、蛋白质翻译以及酶蛋白修饰等多个水平查明这种差异的本质和机制。

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[責任编辑：田吉捷]