维生素D缺乏与感染发生的相关性及其机制研究进展

中图分类号 R977.24 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2018）05-0710-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.05.34

摘 要 目的：认识维生素D在抗感染方面的作用，了解维生素D参与抗感染作用的可能机制。方法：以“维生素D”“1，25-二羟基维生素D”“25-羟基维生素D”“骨化三醇”“感染”“炎症”“抗菌肽”“防御素”“免疫”“一氧化氮”“LL-37”“Vitamin D”“Calcitriol”“Cholecalciferol”“Calciferol”“25-hydroxyvitamin D”“1，25-dihydroxyvitamin D”“Infection”“Anti-inflammation”“Cathelicidin”“HBD”“HNP”“Immunity”“Nitric oxide”等为关键词，组合查询1997-2017年在中国知网、PubMed、Web of Science等数据库中的相关文献，对维生素D与感染相关性的研究现状及维生素D参与增强抗感染作用的可能机制进行综述。结果与结论：共检索到相关文献500多篇，其中有效文献46篇。维生素D缺乏的人群更易发生感染，而补充维生素D具有一定的辅助抗感染作用，主要包括急性呼吸道感染、皮肤软组织感染及脓毒血症、细菌性阴道炎等。维生素D可能通过促进抗菌肽的产生、上调维生素D受体的mRNA表达、影响免疫调节、影响细菌细胞膜通透性来发挥辅助抗感染作用。目前对维生素D抗感染机制的研究多处于体外试验水平，在体内的研究深入不够；而在维生素D抗感染作用方面，仍缺乏大规模临床研究数据。今后仍需要大规模的临床试验以进一步证实维生素D的抗感染作用，并探寻给药方式及剂量，以期能够作为临床抗感染的辅助治疗或预防用药的手段。

关键词 维生素D；感染；相关性机制；研究进展；综述

维生素D是人体必需的一种常见维生素，它是一类化合物的总称而并非一种物质。人体的维生素 D 主要通过两种方式获得：一部分通过紫外线 B 照射皮肤自身合成维生素D3，是人体的主要来源；另一部分是从食物中获得。食物中有两种形式的维生素 D：维生素 D2和维生素 D3，在肠道中维生素D3比维生素D2能更有效地被吸收。通常所说维生素D包含维生素D2和维生素D3。得到活性维生素D需经两次羟化，维生素 D首先在肝被 25-羟化酶催化成无活性的 25-羟基维生素D[25（OH）D]，是维生素 D 的主要储备形式，在血液循环中较为稳定；进而在肾经1α羟化酶（CYP27B1）催化成1，25-二羟基维生素D[1，25（OH）2D]发挥活性作用。人们对维生素D的作用认识常常只是局限于其对钙磷代谢、骨骼代谢的影响。有明显的骨代谢异常者才会考虑到补充维生素D。早在20世纪70年代，在经典的抗结核药问世之前，口服鱼肝油是当时辅助抗结核的主要手段之一，从而启示维生素D的抗结核杆菌感染作用。事实上，有许多报道指出世界范围内很多人都存在25（OH）D平均血清水平偏低[1-2]，印度、美国及欧洲部分地区甚至约半数人口都存在维生素D不足的现象[2]。尤其是在危重患者，有研究表明约80%的危重患者存在维生素D的缺乏，从而可能导致罹患脓毒血症或死亡的风险增加[3]。近年来已有大量研究显示，维生素D除调节钙磷代谢以外，还具有其他作用，如降低儿童发生哮喘的风险、降低糖尿病发生率、预防神经退行性疾病以及作用于骨骼肌肉系统、自身免疫系统、心血管系统等[4-7]。流行病学研究显示，低25（OH）D水平（<25 nmol/L）的人群，患直肠癌、胰腺癌、胃癌等发生率更高[8]，而保证充足的维生素D可防治各种肿瘤包括白血病[8]、皮肤肿瘤[9]、乳房肿瘤等[10]。在维生素D与感染相关性研究方面，越来越多的临床研究显示，维生素D缺乏的人群感染发生率越高，而补充维生素D具有降低感染发生率的作用[11-13]。笔者以“维生素D”“1，25-二羟基维生素D”“25-羟基维生素D”“骨化三醇”“感染”“炎症”“抗菌肽”“防御素”“免疫”“一氧化氮”“LL-37”“Vitamin D”“Calcitriol”“Cholecalciferol”“Calciferol”“25-hydroxyvitamin D”“1，25-dihydroxyvitamin D”“Infection”“Anti-inflammation”“Cathelicidin”“HBD”“HNP”“Immunity”“Nitric oxide”等为关键词，组合查询1997-2017年在中国知网、PubMed、Web of Science等数据库中的相关文献。结果，共检索到相关文献500多篇，其中有效文献46篇。现对维生素D与感染相关性的研究現状及维生素D参与增强抗感染作用的可能机制进行综述，以认识维生素D在抗感染方面的作用，了解维生素D参与抗感染作用的可能机制。

1 维生素D缺乏与感染发生的相关性的临床研究

Ginde AA等[14]研究显示，维生素D缺乏会增加上呼吸道感染的风险。Anty R等[15]研究发现，血清低25（OH）D水平（<25 nmol/L）是肝硬化患者细菌感染的独立危险因素之一。研究发现，社区获得性肺炎患者的疾病严重程度与血清1，25（OH）2D的水平呈负相关关系[16]。Parekh D等[17]研究表明，重度脓毒血症患者较轻度患者及较健康人血清25-羟基维生素D3[25（OH）D3]水平显著降低，分别为15.7、49.5、66.7 nmol/L，差异具有统计学意义（P<0.000 1）；革兰氏阳性菌感染的患者血清25（OH）D3水平较革兰氏阴性菌感染患者显著降低，分别为16.5、35.5 nmol/L，差异具有统计学意义（P=0.023）；血清25（OH）D3水平<20 nmol/L的重度缺乏的脓毒血症患者，30 d内死亡率显著升高[相对风险系数（RR）4.71；95%置信区间（CI）1.089～20.42；P=0.02]。2014年de Haan K等[18]纳入5项成熟研究共计1 967例的Meta分析结果显示，维生素D缺乏的患者感染发生率更高[合并风险系数（SRR）为1.49；95%CI 1.12～1.99；P=0.007]；2014年de Haan K等[18]纳入7项研究共计3 844例患者的Meta分析结果显示，维生素D缺乏者更易发生脓毒血症（SRR为1.46；95%CI 1.27～1.68；P<0.001）。2015年Upala S等[19]纳入10项研究的Meta分析结果显示，与对照[25（OH）D>75 nmol/L]比较，维生素D缺乏者[25（OH）D<50 nmol/L]更易发生脓毒血症（SRR为1.78；95%CI 1.55～2.03；P<0.000 01）。而一项在2009-2010年秋冬季以198名健康成年人为对象的调查显示，维持血清25（OH）D水平高于95 nmol/L可使急性病毒性呼吸道感染发病率降低2倍（P<0.000 1）[11]。这些研究都证实了维生素D与感染发生的相关性，维生素D缺乏患者可能更易发生感染。