糖尿病与肠上皮紧密连接屏障的关系和小檗碱的干预作用研究进展

[摘要]肠上皮紧密连接是小肠黏膜屏障的重要组成部分，在维持肠黏膜的通透性和完整性方面起着重要的作用，可防止细菌内毒素及毒性大分子物质进入体内，从而使机体保持内环境稳定。多项研究证明小肠黏膜屏障功能异常与糖尿病存在密切联系。因此，保护肠上皮紧密连接、维护黏膜屏障在糖尿病的防治中有着重要意义。小檗碱在糖尿病治疗的应用中疗效显著，然而药理学研究发现其生物利用度极低，有学者认为小檗碱降血糖的作用靶点主要在肠道。研究显示，小檗碱确有调节肠道菌群、调控肠道激素分泌、保护肠道屏障、抑制葡萄糖吸收、减轻慢性低度炎性反应等作用，近来发现其亦可能通过影响肠上皮紧密连接、保护肠黏膜屏障而发挥降糖作用。现就肠上皮紧密连接屏障功能异常与糖尿病的相互联系及小檗碱通过保护肠上皮紧密连接相关降糖机制做一综述。

[关键词]糖尿病； 肠黏膜屏障； 紧密连接； 小檗碱

[Abstract]Intestinal tight junction is an important part of the small intestinal mucosa barrier. It plays a very significant role in maintaining the intestinal mucosal permeability and integrity， preventing the bacterial endotoxin and toxic macromolecular substances into the body so as to keep a stable internal environment. Numerous studies have shown that intestinal mucosal barrier dysfunction is closely related to the development of diabetes. Therefore， protecting intestinal tight junction and maintaining the mucosal barrier have great significance in the prevention and treatment of diabetes. The effect of berberine in diabetes treatment is obvious. However， the pharmacological study found that the bioavailability of berberine is extremely low. Some scholars put forward that the major site of pharmaceutical action of berberine might be in the gut. Studies have shown that berberine could regulate the intestinal flora and intestinal hormone secretion， protect the intestinal barrier， inhibit the absorption of glucose， eliminate the intestinal inflammation and so on. Recently studies have found that the hypoglycemic effect of berberine is likely to relate with the influence on intestinal tight junction and the protection of mucosal barrier. Here is the review about the association between intestinal tight junction barrier dysfunction and diabetes， and the related hypoglycemic mechanism of berberine.

[Key words]diabetes； intestinal mucosal barrier； tight junction； berberine

doi：10.4268/cjcmm20161101

近年来，研究表明糖尿病（diabetes mellitus，DM）的发生发展和肠道黏膜屏障受损关系密切。小檗碱（berberine，BBR）早期被作为肠道抗感染药物广泛应用于临床，后发现其具有良好的降糖、降脂、提高胰岛素敏感性及改善胰岛素抵抗作用，然而BBR在肠道的低吸收率并不能充分解释其降低血糖的潜在作用机制。因此，有学者认为BBR发挥降糖效应的最主要作用环节可能在肠道，本文就DM与肠上皮紧密连接屏障的关系和BBR的干预作用综述如下。

1 肠上皮屏障结构与功能

黏膜屏障是肠道最重要的一道屏障，正常肠道黏膜屏障主要由机械屏障、生物屏障、化学屏障、免疫屏障组成，机械屏障由完整的肠上皮细胞和相邻肠上皮细胞之间的连接构成。相邻上皮细胞间的连接方式有紧密连接（tight junction，TJ）、黏附连接（adherens junction，AJ） 以及细胞桥粒等^[1]。TJ是肠上皮细胞间的主要连接方式，是肠黏膜屏障的重要组成部分，在维持肠黏膜的通透性和完整性方面起着重要的作用^[2]。多种蛋白质参与TJ的形成，主要有咬合蛋白occludin、闭合蛋白claudins和连接黏附分子（junctional adhesion molecules，JAMs）3种完整的膜蛋白和闭合小环蛋白（ZO-1，ZO-2，ZO-3）等^[3]。相邻上皮细胞通过这些蛋白质进行连接，封闭细胞间隙。诸多紧密连接蛋白中，尤以occludin 及claudins蛋白最为重要。