不同剂量尿激酶治疗急性脑梗死的对比研究

摘要：目的 利用不同剂量尿激酶对急性脑梗死进行治疗，以探讨药物疗效、药物量效关系和合理有效的安全范围。方法 采用单盲设计，将100例观察对象随机分为5组，每组20例。按照尿激酶高、中、低剂量和小剂量联合用药及对照组采用不同的处理。治疗前、治疗7d、14d后和出院时分别进行神经功能缺损评分（NIHSS）评分，出院后3个月进行欧洲脑卒中量表（ESS）评分和Barthel指数评定，并判定疗效。结果 各组患者神经功能缺损评分比较组间治疗前差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 尿激酶治疗急性脑梗死时剂量100～150万U时疗效显著，而小剂量尿激酶20万U联合低分子肝素钙和奥扎格雷钠疗效与高剂量无明显差异，临床上可根据病情酌情使用大剂量尿激酶或小剂量联合用药。

关键词：尿激酶；剂量；急性脑梗死；联合用药

急性脑梗死发病率高、病死率高、致残率高和复发率高，给人民造成了严重的医疗经济负担，成为影响人群健康的重要公共卫生问题。溶栓治疗是目前针对超早期脑梗死比较有效的方法。尿激酶是最常用的的溶栓药物，但对其合理剂量争议颇大。对此，我院自2010年1月～2011年3月对100例患者进行了不同剂量尿激酶溶栓治疗，现就其疗效、安全性等结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 入选观察对象为我院2010年1月～2011年3月神经内科住院治疗患者，符合2010年中华医学会神经病学分会脑血管病学组诊断标准[1]，并且满足①经颅脑CT或MRI排除颅内出血；②发病6h之内的首发病例；③美国国立卫生研究所脑卒中评分NHSS>3分者；④血压低于 180/120 mmHg（1mm Hg=0.133 kPa）；⑤无意识障碍；⑥心肝肾功能正常；⑦无出血病史；⑧本人和家属知情同意并自愿参加；排除①心源性脑栓塞者；②短暂性脑缺血者；③有凝血功能障碍者或应用抗凝、抗血小板药物者；④有出血性疾病或出血倾向者；⑤可逆性缺血性神经功能缺损者；⑥近期施行过大手术者或创面未愈合者；⑦妊娠期或哺乳期患者；⑧年龄75岁以上者；⑨尿激酶过敏或有禁忌症者；⑩拒绝参加实验者。

1.2 研究分组 本次研究采用单盲设计，由责任大夫向接诊患者说明本次研究的性质、可能获得的收益、存在的风险，由研究对象自行决定是否参与实验并签署知情同意书。对参加实验的人员按照入院顺序，以随机数字表所提供的随机数列，随机分为5组。每组20例；A组（尿激酶低剂量组）、B组（尿激酶中剂量组）、C组（尿激酶高剂量组）、D组（对照组）和E组（小剂量联合用药组）。研究对象本身只知道自己接受A处理或B 处理，并不知晓真正的治疗方案。5组患者在年龄、性别、病程等各方面差异无统计学意义（P>0.05），资料均衡，具有良好的可比性。

1.3方法 各组患者入院后，均行常规检测血糖、血压、肝功、血小板计数及凝血功能检测。并对治疗前后不良反应进行记录。对照组给予内科综合治理，维持水、电解质平衡和有效灌注，低分子右旋糖酐加胞二磷胆碱静脉滴注，连用14d，并根据病情酌情应用220%甘露醇；尿激酶低剂量组在常规治疗基础上，先给予20%甘露醇250ml静滴，后给予75万U尿激酶（批号：20100308，广东天普生物制药有限公司）加入100ml生理盐水中静滴，35min内滴完；中剂量组100万U，高剂量组150万U，其他处理同低剂量组；联合用药组采用尿激酶20万U静滴+低分子肝素钙0.4ml皮下注射+奥扎格雷钠注射液250ml缓慢静滴。所有患者均不得应用尼莫地平、尼莫通、降纤酶、复方丹参、脑活素、东菱克栓酶等药物。

1.4 观察指标 ①神经功能缺损检查，治疗前和治疗7d、14d后和出院时对患者进行，以美国国立卫生院神经功能缺损评分（NIHSS）评分；②出院后3个月进行欧洲脑卒中量表（ESS）评分和Barthel指数评定，并判定疗效 [2]。疗效共分4个等级，痊愈：患者可正常生活和工作，ESS积分96分以上，Barthel指数100分；显效：患者能够生活自理，ESS积分85～95分，Barthel指数90～99分；有效：患者经治疗病情明显减轻，ESS积分60～84分，Barthel指数80～89分；无效：经治疗患者病情无明显改善，ESS积分60分以下，Barthel指数80分以下。以（痊愈+显效+有效）/总例数计算有效率。

1.5 安全性检查 实验对象在治疗前后分别检测血、尿常规及心肝肾功能，并注意不良反应。

1.6 统计学分析 将所获数据由两名分析人员分别独立录入至EXCEL中，核对双方数据是否有差异，然后将数据导入SPSS19.0软件中。NIHSS、ESS、BPC、A和ADL用x±s进行描述，两组数据各时间点的比较采用单因素方差分析，各时间点组间效应及时间分析采用重复测量数据的方差分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组患者神经功能缺损评分比较 各组间治疗前差异无统计学意义（P>0.05），治疗7d后，NIHSS出现差异，高剂量组、中剂量组和联合用药组低于低剂量组和对照组（P<0.05）；治疗14d后，高剂量组和联合用药组低于中剂量组、低剂量组和对照组（P<0.05）；出院时高剂量组和联合用药组低于中剂量组、低剂量组和对照组（P<0.05）；重复数据的时间效应分析球形检验满足球形对称（Mauchly，s W=17.597，P=0.248），各组间NIHSS评分差异有统计学意义（Greenhouse-Geisser F=212.358， P=0.000），时间-组别无交互作用（Greenhouse-Geisser F=2.563，P=0.342）。见表1。

2.2 各组间疗效比较 出院后3个月各组有效率差异有统计学意义（Ridit z=15.641，P=0.000）；联合用药组有效率最高，达95.0%，高剂量组有效率90.0%，中剂量组85.0%，高于低剂量组50.0%和对照组70.0%。

2.3 不良反应 中剂量组和对照组各出现1例症状性和非症状性出血， 高剂量组2例症状性和非症状性出血，6例皮肤黏膜出血或瘀斑，1例死亡，其他组均无患者死亡。

3 讨论

尿激酶为急性脑梗死静脉溶栓治疗的有效药物，近年来越来越受到人们的重视。国内外研究证明[3，4]，它能够激活血栓内的纤维蛋白原，使栓子溶解，在梗死早期给予尿激酶溶栓治疗可以大大提高急性脑梗死抢救成功率，减少病残[5]。动物实验表明，尿激酶能使闭塞的血管及时开通，减少梗死灶面积，增加半暗带细胞存活率[6]。但因其治疗时间紧张、超过12h后疗效降低、剂量掌握不够严格、易合并出血等并发症，使其应用受到限制[7]。

本研究显示，尿激酶用量100万U以上时疗效显著，用量达150万U时疗效更优。但高剂量组不良反应和副作用出现的几率高于其他组。中、低剂量组出血发生率明显低于高剂量组，但由于样本含量略小，出血例数和死于出血例数太少，尚需进一步观察。值得注意的是，尿激酶小剂量与低分子肝素和奥扎格雷钠组，无论在短期神经缺损评分还是长期疗效上，均与尿激酶高剂量组疗效接近甚至超过。尿激酶溶栓，降解纤维蛋白；低分子肝素抗凝，可以减少梗死范围，限制病情的进一步发展；奥扎格雷钠能减少血栓烷的产生，增加血液中前列腺素的浓度 。三者结合从多方面发挥溶栓治疗作用，能够达到甚至超过高剂量尿激酶效果。

急性脑梗死治疗不能一概而论，虽然尿激酶为目前溶栓治疗最常用的药物，但我们也应该考虑到脑卒中的多种病因，选择不同抗血栓机制的药物，采用联合治疗或"鸡尾酒疗法"，根据不同病因，不同临床分型、不同发病机制以及不同发病时间等采用个体化治疗，在减少副作用的基础上保证疗效，这也是本研究的意义和未来研究的方向。

参考文献：

[1] 中华医学会神经病学分会脑血管病学组 急性缺血性脑卒中诊治指南撰写组. 中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010 [J/CD].中国医学前沿杂志（电子版），2010，2（4）：50-69.

[2] 郭茂或，宁观林.拜阿司匹林联合依达拉奉治疗急性脑梗死的研究[J].临床医学工程.2012，19（5）：781-782

[3] 宋冉. 急性脑梗死患者尿激酶治疗后血浆D-二聚体水平的变化及临床意义 [J]. 山东医药，2013，53（5）：81-83.编辑/许言