中草药相关肝损伤临床诊疗指南

中草药相关肝损伤（herbinduced liver injury，HILI）是指由中药、天然药物及其相关制剂引发的肝损伤。近年来，随着中草药在全球的广泛应用及药品不良反应监测体系的不断完善，HILI报道呈升高趋势，中草药相关因素引起的药物性肝损伤（druginduced liver injury，DILI）越来越受到关注[1]。影响HILI发生的因素复杂多样，有药物方面因素，也有药物应用不合理及机体差异性等因素[2]。由于缺少体现中草药复杂性特点的HILI诊断规范和标准，造成目前HILI临床诊断不准确等问题。此外，肝损伤药物的分类比较方式缺少统一认识，造成HILI占DILI构成比增高[3]。因此，建立符合中医药特点的HILI诊疗指南，对于明确患者肝损伤与中草药之间的相关性，科学研判国内外HILI发生的客观性，提高HILI科学诊断和治疗水平，指导临床合理用药，减少肝损伤的发生，同时促进中医药事业健康持续发展等具有重要意义。

由于HILI在诊断和治疗领域尚有诸多问题亟待解决，本指南需要在所获得循证医学证据的支持下不断修订完善。

1范围

本标准规定了中草药相关肝损伤临床诊疗的策略、方法及流程。

本标准适用于使用中药、天然药物及其相关制剂引发的肝损伤患者的临床诊疗。

2规范性引用文件

下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅所注日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。

中华医学会肝病学分会药物性肝病学组2015年10月发布的《药物性肝损伤诊治指南》。

Reliability of the Roussel Uclaf Causality Assessment Method for assessing causality in druginduced liver injury 2008年 。

GRADE工作组发布的Grading of Recommendation Assessment， Development and Evaluation（GRADE）系统2004年。

ACG Clinical Guideline：the diagnosis and management of idiosyncratic druginduced liver injury 2014年。

3术语和定义

下列术语和定义适用于本文件。

31中草药相关肝损伤（herbinduced liver injury，HILI）

是指由中药、天然药物及其相关制剂引发的肝损伤。

32中草药及其相关制剂再激发事件

应用同等剂量曾导致肝损伤的中草药及其相关制剂后又发生肝损伤。

4推荐意见和证据质量的定义

本指南参考“推荐意见分级的评估、制定和评价（Grading of Recommendation Assessment，Development and Evaluation，GRADE）系统”[4]，对推荐意见的级别（表1）和循证医学证据的质量（表2）进行评估，在推荐意见后以缩写形式标出。

5流行病学

51HILI发病率

世界范围内仍缺乏对DILI及HILI发病率权威的流行病学数据，现有数据只是对特定地区一定时间段内发病人口的预估。由于非商业性及非处方因素，HILI发病率较DILI更难估计，HILI总体发病率仍然未知[5]，只能统计中草药在所有导致肝损伤药物中所占的构成比。

52HILI占DILI的构成比

HILI在DILI所占构成比在不同国家和地区的报道差异很大[613]，可能与这些文献多为单中心回顾性调查研究和各中心HILI鉴别诊断水平不一有关。此外，也与导致肝损伤药物的统计方式有关。目前大多数文献报道将中草药作为一个整体与某一类化学药（如抗结核药物）、甚至某一种化学药（如对乙酰氨基酚）进行比较，忽视中草药也存在功效不同的分类，从而得出中草药占导致肝损伤药物比例较高的片面结论[3]。中草药按功效分为解表药、清热药等21大类，化学药分为抗结核药物、抗肿瘤药物等11大类，将中草药和化学药分别作为一个整体进行并列比较，中草药引起的肝损伤低于化学药[3]。因此，为避免因分类不科学而导致中草药占全部肝损伤药物的比例统计不准确，本指南建议对导致肝损伤药物进行科学合理的分类。一级分类将导致肝损伤药物分为中草药、化学药和生物制剂；二级分类中草药可按功效分为解表、清热、补益等类别，对应于化学药分为抗结核药物、抗肿瘤药物等；三级分类将中草药和化学药的某一具体品种进行对比。

53HILI的发病人群特征

HILI的发病人群与性别的关系国内外存在争议，国外文献报道女性是HILI的独立危险因素，女性显著高于男性[14]，而国内数据显示男性HILI的发生率稍高于女性[1516]。HILI的发病年龄无特异性，国内外报道均以大于40岁的人群居多[9，13]，可能与药物使用频率有关，也可能与肝脏药物代谢酶CYP450的表达随年龄变化有关[17]。

推荐意见1：建议对导致肝损伤药物进行科学合理的分类比较，一级分类将导致肝损伤药物分为中草药、化学药和生物制剂；二级分类将中草药、化学药分别按功效进行分类比较；三级分类将中草药和化学药的某一具体品种进行对比。（1A）

6影响因素

61中草药因素

①某些中草药本身对肝脏有损伤作用，如菊三七（又名土三七）[18]、雷公藤[19]等；②品种混用，某些中草药同名异物、伪品混用，如临床误以土三七作为三七使用而造成肝脏损伤[20]；③加工炮制不当，不合理炮制可能增加中草药肝损伤的风险，如生首乌或不规范炮制何首乌的肝损伤发生风险高于规范炮制的何首乌[21]；④外源性有害物质污染，中草药在生长、加工、炮制、储藏、运输等环节上受到污染或发生变质，导致中草药农药残留、重金属和微生物毒素等严重超标而引发肝脏损伤[2223]。