SCD基因与猪脂肪酸代谢(综述)

文章编号：1002-1302（2019）20-0024-05

脂肪组织是动物代谢中重要的產能和储能组织，与糖和蛋白质相比，脂肪具有产能高、占体积小的优势。甘油三酯是含量最为丰富的一类脂肪，多为含16个或18个碳原子的饱和脂肪酸（SFAs）及不饱和脂肪酸（UFAs），SFAs与UFAs尤其是硬脂酸与油酸的不同比例能调节细胞膜流动性和信号转导，进而影响细胞的生长和分化。 膳食中UFAs与SFAs的比例应大于0.434[1]，摄入过量SFAs易导致脂质代谢紊乱，增加患慢性疾病的风险[2]，相反UFAs对人体健康有益。 硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD）是催化SFAs形成MUFAs的限速酶（图1），特别是棕榈酰辅酶A（16 ∶0）和硬脂酰辅酶A（18 ∶0）形成棕榈油酸酯（16 ∶1）和油酸（18 ∶1），是一个脂肪酸代谢控制的重要靶点。现已鉴别出5种SCD亚型，其中SCD1与SCD5在人[3]、猪[4]、牛、鸡等大多数动物中均有发现，这2种亚型显示出相似的δ9去饱和酶活性[5];SCD2、SCD3、SCD4在小鼠中被鉴定，其中SCD2也在大鼠、裂殖酵母、秀丽隐杆线虫中发现，大多数非啮齿动物基因组不包含SCD2基因，而是在脑组织中有SCD5表达。 目前在猪上只发现SCD1（基因登录号为396670）与SCD5（基因登录号为100135661）2种SCD亚型，这2个亚型共享66.3%的核酸同一性（cds区）和61.7%的氨基酸同一性。由于MUFAs在细胞代谢过程中被大量利用，SCD作为合成MUFAs的限速酶[6]影响细胞分化[7]、癌症[8-10]和肥胖[11-12]等生理变量，研究SCD对改善家畜脂肪酸组成以及治疗人类能量代谢和肥胖疾病具有重要意义[13]。

位于内质网（ER）上的硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD），催化饱和脂肪酸（SFAs）在第9、第10位碳原子之间引入双键去饱和形成单不饱和脂肪酸（MUFAs），单不饱和脂肪酸是构成膜磷脂（membrane phospholipid）、胆固醇（cholesterol）及甘油酯（triglyceride）的基本元件。

1 SCD基因

Bai 等结晶并解析了小鼠SCD1的蛋白质结构，小鼠SCD1呈现一种折叠结构，由胞浆覆盖的4个跨膜螺旋以及用于侧向基底进出产物的合理通道组成。结合硬脂酰辅酶A的酰基链被包裹在胞质结构域的通道中，通道的几何形状和结合的酰基链的构象为去饱和反应的区域选择性和立体专一性提供了结构基础[14]，4个α-螺旋形成的紧密疏水核心折叠起跨越内质网膜的锚定作用[15]。小鼠SCD1（AAH07474.1）、人SCD1（NP_005054.3）、人SCD5（NP_001032671.2）、猪SCD1（AAR87713.1）和猪SCD5（NP_001107750.1）的氨基酸序列比对结果（图2）显示，这5条氨基酸序列具有很高的相似度，分开来看，小鼠、人和猪的SCD1以及人和猪的SCD5的序列相似度更高。由于猪的SCD模型还未出现，因此本文关于SCD1及SCD5的基因功能部分主要参考小鼠和人的研究。

1.1 SCD1基因

猪SCD1基因位于14号染色体上[16]，主要在脂肪组织、大脑、肝脏和肌肉组织中表达，可作为肌内脂肪沉积的潜在生物标志物[17]，其基因标记可用于选择猪肉的最佳脂肪酸谱[18]。在个体水平，全基因敲除SCD1的小鼠（GKO）能量代谢加快，表现为脂质氧化增强、合成减弱，胰岛素敏感性增强，能够抵抗高碳水化合物和高脂饲粮诱导的肥胖和脂肪酸变性[19]。Ntambi等利用Cre-lox技术生产具有肝脏特异性敲除SCD1的小鼠（LKO）能够抵抗高碳水化合物饲粮带来的肥胖[CM（25]，但对其饲喂高脂饲粮后的体质量比GKO明显高[19]。在细胞水平，SCD1活性主要受外源性UFAs含量影响，当外源UFAs受到限制时，SCD1被诱导产生内源性UFAs。对SCD1抑制剂处理的细胞限制添加外源性UFAs，细胞生长受到抑制，补充SFAs也无法改善这一状况，表明细胞生长受到抑制的原因是缺乏UFAs而不是累积过量的SFAs[20]。

1.2 SCD5基因

SCD5也叫ACOD4、FADS4，首先由Zhang等在人角质细胞中鉴定出来[3]，猪SCD5基因位于8号染色体上，包含5个外显子，编码332个氨基酸，在大脑中高度表达[4]，在肾脏中也检测到较低的表达[21]。在个体研究方面，Burhans等在全基因敲除SCD1的小鼠肝脏中转入人源SCD5基因，得到SCD5+SCD1-/-小鼠（GLS5），饲喂高蔗糖、低脂肪饲粮的GLS5小鼠表现出肥胖表型;相对于GKO小鼠，GLS5小鼠恢复了肝脂肪变性并扩大了脂肪组织的质量;肝脏中产生的肝脏油酸盐增加，但是肝脏脂肪酸从头合成没有增强，表明脂质积累不是由增加的脂质合成驱动的[22]。

在细胞水平上，SCD5的研究主要在人上且集中在癌症和神经系统的研究上。Puglisi等在原发性黑色素瘤细胞系中检测到SCD5显著表达，但在肿瘤晚期阶段几乎检测不到。通过在晚期黑色素瘤中恢复表达SCD5或添加SCD5酶促产物油酸能减少黑色素瘤的分化[23]。Roongta等将正常肿瘤细胞和RNA干扰SCD5的肿瘤细胞接种到不同浓度的血清中培养，与SCD1不同，SCD5均不会被诱导[20]。在神经系统研究方面，Astarita 等在阿兹海默症患者（一种中枢神经系统变性病）的脑中检测到SCD5 mRNA上调[24]。 Sinner等将表达人源SCD5基因的质粒转染小鼠Neuro 2a细胞（神经元生长和分化的细胞模型），与空载组相比，过表达组MUFAs（n-7）水平显著提高，同时伴随SFAs的降低，细胞分裂速度加快，但诱导分化却受到抑制[7]。表明SCD5在调节神经元细胞分裂和分化的过程中起关键作用。