视黄醇结合蛋白4研究进展

【关键词】 视黄醇结合蛋白4；肥胖；胰岛素抵抗；心血管疾病

文章编号：1003-1383(2011)03-0373-03 中图分类号：R 151.2 文献标识码：A

doi:10.3969/j.issn.1003-1383.2011.03.056

视黄醇结合蛋白(retinol-binding protein，RBP)是一类相对分子质量为2l Ku的维生素A运载蛋白，RBP4是新近发现的脂肪细胞因子之一。多项研究表明，其水平升高和胰岛素抵抗、2型糖尿病、肥胖以及心血管疾病危险因素（如脂谱的改变）有关。其基因多态性也与上述疾病密切相关。RBP4可能通过磷脂酰肌醇3激酶信号通路参与胰岛素抵抗的发生。RBP4水平升高可通过活化RAR/RXR，上调载脂蛋白CⅢ表达。并且与脂蛋白脂酶及肝酯酶活性升高相关，进而影响脂代谢。通过减轻体重、药物治疗等手段降低RBP4水平，可改善胰岛素抵抗及脂代谢。RBP4的发现有可能为降糖药物的开发提供一个新的热点。现就RBP4的相关研究进展作一综述。

一、RBP4概述及其作用机制

RBP4是一种21 Ku的转运蛋白，由181个氨基酸组成，配体主要是全反式视黄醇，即维生素A。肝脏是合成RBP4的主要场所。Yang等［1］利用基因芯片技术比较脂肪组织特异性过表达葡萄糖转运蛋白-4(GLUT4-Tg)和脂肪组织特异性剔除GLUT4(GLUT4-/-)小鼠附睾脂肪组织的基因表达谱，证实了RBP4也可由脂肪细胞产生，是一种新的脂肪源性细胞因子。其作用机制可能为：①RPB4参与胰岛素抵抗的可能机制：在动物实验中，体内注射RBP4组小鼠与对照组相比，空腹状态肝脏中PEPCK的表达增加了41%，这表明肝脏中PEPCK直接或间接受血清RBP4的调节［2］。此外，RBP4还可能减弱胰岛素抑制肝糖输出的作用。所以，RBP4能够直接导致PEPCK的过度表达，促进基础状态糖异生，同时又可降低胰岛素抑制肝糖异生的作用，间接影响糖代谢，从两方面共同作用导致组织表现为胰岛素抵抗。此外，RBP4还可以调节甲状腺激素结合蛋白的功能，并能结合其他一些视黄醇类物质［2］，且编码RBP4的基因位于10 q，该区域与糖尿病发生有着密切联系。故RBP4可能通过多条途径参与胰岛素抵抗及2型糖尿病发生和发展中的多种环节，其机理可能很复杂。②RBP4参与脂代谢紊乱的可能机制：RBP4水平升高可通过活化RAR/RXR，上调载脂蛋白CⅢ表达。RBP4是循环中视黄醇的唯一转运体，而后者可增加肝脏极低密度脂蛋白的合成以及载脂蛋白CⅢ的水平。载脂蛋白CⅢ是脂蛋白脂肪酶的激动剂，进而抑制极低密度脂蛋白的分解代谢，从而使极低密度脂蛋白水平升高。为维持极低密度脂蛋白的分解代谢，胆固醇酯化转运蛋白途径被激活，后者可同时增加胆固醇和甘油三酯的转运，因而升高血中二者的水平［3］。脂蛋白脂肪酶及肝脂酶是极低密度脂蛋白合成的关键酶，肝脂酶的活性增加与小而密的低密度脂蛋白颗粒聚集密切相关。有研究表明，在2型糖尿病患者以及心血管疾病患者中，RBP4水平与肝脂酶活性显著相关，提示其在脂代谢中发挥重要作用［4］。另外，肝脂酶活性升高还与高密度脂蛋白-胆固醇水平降低有关，间接说明了升高的RBP4水平与高密度脂蛋白-胆固醇水平降低的关系。

二、RBP4与糖尿病及其并发症

1.RBP4与胰岛素抵抗 肝、肌肉和脂肪组织是胰岛素作用的主要靶器官。在正常个体中，胰岛素与分布于细胞膜上的相应胰岛素受体结合后，刺激GLUT4通路将葡萄糖转运到肌肉组织和脂肪细胞中，并抑制肝脏生成葡萄糖，由此维持血糖处于正常水平。由GLUT4介导的葡萄糖跨膜转运是脂肪和肌肉等组织利用葡萄糖的限速步骤［5］。Yang等［1］研究发现，特异性敲除脂肪GLUT4基因的小鼠，其脂肪组织中RBP4 mRNA的表达较野生型高2.3倍，而在过表达脂肪GLUT4 基因小鼠的脂肪组织中，RBP4 mRNA的表达较野生型降低54%。Graham等［6］研究发现血清RBP4水平与胰岛素抵抗存在显著的正相关性。Cho等［7］和Takebayashi等［8］也观察到糖耐量异常和2型糖尿病人群中血清RBP4水平显著升高。另有研究证实，RBP4与胰岛素敏感性呈负相关［9］。通过饮食控制或者其他干预措施(如体育锻炼)提高胰岛素敏感性可降低血清RBP4水平［10］。但也有研究未发现血清RBP4水平与胰岛素抵抗及2型糖尿病相关［11］。当然，这些结论的差别可能来源于各研究所选样本量大小、方法及研究对象均质性的不同，但也不能排除RBP4在人类与啮齿类动物胰岛素抵抗中所起作用的大小或许的确存在着差异，故还有必要以更统一准确的方法在大样本人群中进一步重复相关研究。

2.RBP4与糖尿病并发症 糖尿病肾病是糖尿病常见的慢性并发症之一。研究发现，血清RBP4水平与微量白蛋白尿无显著相关，而与血清肌酐水平呈显著正相关［12］。Holm等［13］研究发现，RBP4与糖尿病视网膜病变有关。尿RBP4排泄水平超过正常的2型糖尿病患者，无论有无蛋白尿，其视网膜病变的发生率升高。另外，Takebayashi等［8］研究发现，与糖尿病非增殖性视网膜病变和单纯糖尿病视网膜病变患者相比，糖尿病增殖性视网膜病变患者血清RBP4显著升高。

3.RBP4基因多态性与糖尿病 RBP4基因定位于染色体10q23～q24，而这一区域的基因多态性与糖尿病的发生风险增加有关。研究表明，RBP4启动子-803GA单核苷酸多态性可影响肝细胞核因子α的结合，从而增加2型糖尿病的发病风险(HR=1.83，95% CI：1.26～2.66)。并且，该多态性和视黄醇的摄入量以及血浆维生素A水平无关［14］。Kovacs等［15］对48名高加索人进行RBP4基因筛查，发现了8个单核苷酸多态性位点。其中，A-G-G-T-G-C携带者发生糖尿病的风险增加，且平均空腹胰岛素水平及餐后2 h血糖水平高于非携带者(P=0.02，OR=1.37，95% CI：1.05～1.79)。另外，rs10882283和 rs10882273单核苷酸多态性与体重指数、腰臀比以及空腹胰岛素水平相关，而其他单核苷酸多态性则与游离脂肪酸相关（P＜0.05)。另一项对中国汉族人群的研究表明，RBP4单核苷酸多态性rs3758538与代谢综合征组分高甘油三酯血症密切相关(P=0.0029)［16］。

三、RBP4与肥胖及脂代谢

Graham等［6］研究表明，肥胖患者即使不伴有胰岛素抵抗或2型糖尿病，其血清RBP4水平也是升高的，且与体重指数相关。进一步研究体脂和RBP4的关系发现，RBP4可作为一个能量负平衡的指标。经减重手术脂肪储备量减少的患者，其血清RBP4水平明显降低［17］。最近研究表明，RBP4和腰臀比、腰围等反映腹型肥胖的指标密切相关，提示其与胰岛素抵抗的关系可能受体脂分布的影响［7］。然而Janke等［18］研究了74例绝经后女性的RBP4水平，却得出了不同的结果：血清RBP4水平在正常体重组、超重组及肥胖组之间并无显著性差异，且进一步分析血清RBP4高水平组和低水平组时［（16.3±μg/ml vs(41.6±1.5)μg/ml，P＜0.001］，发现两组之间HOMA-胰岛素抵抗无显著性差异［（1.1±0.2）vs(1.3±0.3)，P=0.57］。因此，有关RBP4与肥胖的关系尚需进一步研究阐明。研究表明，RBP4与代谢综合征组分，如中心型肥胖、胰岛素抵抗和脂谱改变有关［19］。另有研究表明，RBP4与心血管疾病危险因素，如低密度脂蛋白-胆固醇水平升高相关。在2型糖尿病患者，心血管疾病患者以及健康人群中均发现RBP4水平与极低密度脂蛋白-胆固醇、低密度脂蛋白-胆固醇水平密切相关。这些研究提示，RBP4可能是联系肥胖与心血管疾病的因子，并可作为心血管疾病风险的预测因子［4］。

综上所述，RBP4是体内一种重要的转运蛋白，主要起着结合、转运视黄醇的作用，以往作为反映肝肾功能及营养性疾病的灵敏指标已被广泛应用于临床。研究表明，增强体育锻炼可降低糖尿病患者RBP4水平。此外，胰岛素增敏剂罗格列酮可使RBP4水平降至正常。芬维A胺(Feetinide，人工合成的视黄醇衍生物)可以改变RBP4与甲状腺素运载蛋白（TTR）的相互作用，促进RBP4从肾脏大量排出，从而使肥胖鼠血清RBP4水平恢复正常，改善其胰岛素抵抗和对葡萄糖的耐受状况。

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(收稿日期：2011-04-01 修回日期：2011-06-03)

(编辑：潘明志)