脂联素及其受体在心血管疾病作用的研究进展

【关键词】 脂联素;脂联素受体;心血管疾病

中图分类号：R541   文献标志码：A   DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2019.05.015

近20年的研究表明脂肪组织不仅是一个存储能量的器官，也是一个重要的内分泌器官，其分泌的大量脂肪因子在各种生理功能调节上起着重要的作用。脂联素就是脂肪组织分泌的一种脂肪因子，由于其具有多效性的生理功能而受到广泛关注，其含量占总血浆蛋白的0.01%到0.05%[1]。脂联素不仅是代謝性疾病的一个很好的生物标志物，也是一种抗炎、抗动脉粥样硬化、抗凋亡、促血管生成等生物学效应的脂肪因子。鉴于脂联素的这些特性，目前脂联素及其受体已被作为治疗药物进行研发[2]。本文将从脂联素结构、脂联素受体、脂联素生理学效应及其在心血管疾病中的作用等进行综述。

1 脂联素结构及分泌表达

1.1 脂联素结构 Scherer等人在1995年首次对脂联素进行相关报道[3]，其又称为Acrp30，apml，AdipoQ及Gbp28，是脂肪细胞特异性分泌的一种多肽，其单体蛋白的分子量为30kDa。脂联素单体结构由氨基端的信号序列、胶原结构域、高变非同源序列以及羧基端球状域四个部分组成。球状域与其他蛋白质包括补体因子C1q、Ⅷ因子、X因子以及TNF-α的结构相似。根据分子量大小可将脂联素分为低分子量三聚体（LMW）、中分子量六聚体（MMW）、高分子量12～18多聚体（HMW），这些多聚体是由单体蛋白翻译后修饰而成。单体脂联素通过与球状头部疏水相互作用形成三聚体，而三聚体与伴侣蛋白Erp44巯基介导Cys-39二硫键形成更高分子量的多聚体形式。生理和药理均会对内质网环境产生巨大的影响，进而影响脂联素多聚体的形成。噻唑烷二酮类药物（PPARγr激动剂）可增加内质网伴侣蛋白的合成，改善内质网环境促进脂联素折叠[4];而TNF-α可通过抑制内质网伴侣蛋白Ero1、ERp44和DsbA-L的表达进而抑制脂联素多聚体的形成和分泌[5]。可见，线粒体功能紊乱造成内质网内环境受损将影响脂联素多聚体的生成。

1.2 脂联素的分泌表达 人体循环脂联素比胰岛素和瘦素等激素高出1000倍以上，占总血浆蛋白的0.01%到0.05%。循环脂联素浓度存在性别差异，这些差异可能由于雄性体内睾丸激素抑制了HMW脂联素的合成。脂联素在血液循环的半衰期相对较长（2.5～6 h），其分泌存在昼夜变化，白天含量较高。脂联素基因表达受到许多转录因子的严格调控，包括过氧化物酶激活受体（PPAR）反应元件、CCAAT/增强子结合蛋白位点、甾醇调控元件等。脂联素分泌与内脏脂肪组织量及肥胖成反比，但与皮下脂肪组织的脂肪量呈正相关[6]。可见，脂联素的分泌受多种调控元件的精致调控，机体能量稳态也影响脂联素血液循环中的浓度。

2 脂联素受体及其信号转导

脂联素受体1（AdipoR1）和脂联素受体2（AdipoR2）在2003年被鉴定为脂联素结合的相关受体[7]。AdipoR1/R2是在不同组织中都有表达，AdipoR1在骨骼肌高表达，而AdipoR2主要局限于肝脏。AdipoR1和球状脂联素具有高亲和力，AdipoR2则和球状脂联素、全长脂联素亲和力相当。AdipoR1/R2氨基酸序列有67%的同源性，结构与G蛋白偶联受体类似，都具有7个跨膜结构域，然而在结构和功能上都与现已知的G蛋白偶联受体相反，N-端定位于细胞内，C-端位于细胞外[8]。脂联素与AdipoR1/R2结合可激发不同器官或组织的一系列下游信号活动，包括骨骼肌、肝脏、心脏、肾脏和胰腺等器官。

在2006年亮氨酸拉链基序1（APPL1）被鉴定为脂联素的衔接蛋白，其通过C端直接与AdipoR1/R2的胞内区域结合激活一系列信号转导作用[9]。研究发现，一种类似APPL1的亮氨酸拉链基序2（APPL2）可通过结合AdipoR1/R2竞争性阻止APPL1与AdipoR1/R2结合阻断脂联素激活信号通路[10]。APPL1和APPL2也可形成异质二聚体减弱脂联素激活的信号活性，APPL1和APPL2的相反作用被认为是脂联素信号的“阴阳”调节概念。最近研究发现，AdipoR2结构上有一个内通道，在AdipoR2受体被激活时神经酰胺可从细胞内进入受体通道被水解为鞘氨醇并释放出细胞外[11]。AdipoR1似乎没有类似的内部跨度通道，但确实也有脂联素浓度依赖的内在的神经酰胺酶活性[11～12]。T-钙黏蛋白受体在脂联素促进细胞迁移和增殖而介导慢性缺血后血管再生中也起到重要作用[13]。在心肌细胞上T-钙黏蛋白受体也可通过结合脂联素和活化心脏保护功能介导脂联素抗心肌肥厚的作用[14]。

3 脂联素的抗炎特性

脂联素是一种具有抗炎特性的脂肪因子，其对心血管疾病、2型糖尿病和非酒精性脂肪肝等具有很好的抗炎作用。有研究显示脂联素可抑制促炎M1型巨噬细胞的活性，促进抗炎M2型巨噬细胞增殖和活化[15];也有报道称其并没有直接促进巨噬细胞分化[16]。脂联素抑制M1巨噬细胞活化和促进M2巨噬细胞活化的机制尚不清楚，且存在争议。全长脂联素通过依赖AdipoR2→IL-4→STAT-6信号途径直接促进巨噬细胞从M1型转变成M2型[17]。球状脂联素主要与巨噬细胞中的AdipoR1结合，通过AdipoR1→IL-10→血红素氧化酶1依赖途径抑制NF-kB的活化而降低促炎因子的表达[17]。

脂联素在内皮细胞、心肌细胞和成纤维细胞等也具有抗炎效应。脂联素通过激活AdipoR1和R2，活化神经酰胺酶活性而发挥抗心肌和成纤维细胞凋亡效应[11]。球状和全长脂联素都可激活NF-kB促进炎性因子的释放，然而这种促炎作用是急性和瞬时的，即在某些条件下脂联素诱导限制性的炎症激活，使细胞对再次促炎不再敏感[18]。