进展期胃癌热疗联合其他治疗的进展

[摘要] 进展期胃癌是消化道常见恶性肿瘤之一，多数患者就诊时已进入晚期，失去手术机会，预后差，治疗难度较大。近年来，对于进展期胃癌，采用热疗联合其他治疗，如热疗联合化疗，利于化疗药物的渗透和吸收，使疗效有一定提高。热疗联合放疗在较小放疗剂量下，到达较高疗效，两者有互补功效；热疗联合放化疗在提高肿瘤控制率和患者生存率同时，尽可能减轻放射性损伤，避免放疗并发症；目前临床应用靶向药物极易产生耐药，联合热疗后药物敏感程度增高，提高了疗效；热疗除自身效果外联合阿片类药物，可快速、高效治疗骨性疼痛，使得各种止痛效果得以放大。

[关键词] 进展期胃癌；热疗增敏剂；联合治疗；疗效

[中图分类号] R735.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2015）08（c）-0057-04

[Abstract] Advanced gastric cancer is one of the common malignant tumor of gastrointestinal， most patient has entered the late， and lost opportunity operation， it is in order to be poor prognosis， difficult treatment. In recent years， with advanced gastric cancer， the use of thermal therapy with other therapy， such as heat therapy combined chemotherapy， chemotherapy drug penetration and absorption. Thermal therapy adjuvant radiotherapy， arrive in smaller radiation doses， high curative effect， they have a complementary effect. Heat therapy combined radiation and chemotherapy， at the same time increase the tumor control rates and survival，as far as possible to reduce the radioactive damage. The current clinical application of targeted drugs prones to resistance， combined drugs sensitivity increased after heat treatment， to improve the curative effect. Heat treatment in addition to its own joint effect of opioid drugs， quick and efficient treatment of osseous pain， make all kinds of analgesic effect to enlarge.

[Key words] Advanced gastric cancer； Heat sensitization agent； Combination therapy； Curative effect

胃癌是我国常见的恶性肿瘤之一，癌组织浸润达肌层或浆膜层者称为进展期胃癌，多伴淋巴结、血行及腹膜转移，也称为中晚期胃癌，患者就诊时多已经进入此阶段，多采用手术、放疗、化疗、靶向治疗等综合治疗，其中手术治疗最为理想，但大多患者就诊时已失去手术机会。目前，我国胃癌患者呈现“三高三低”特点，即发病率、转移率、死亡率高，早诊断率、根治性切除率、5年生存率低。目前治疗进展期胃癌仍无“金标准”，患者往往需要综合性治疗，以最大程度延长患者生存期，提高生命质量。目前，热疗已成为手术、放疗、化疗和生物靶向治疗之后的又一肿瘤治疗新方法，热疗是通过各种致热源的热效应，将肿瘤区域及全身加热至有效温度范围，并维持一定时间以杀灭肿瘤细胞的治疗方法。近20年，在细胞生物、分子生物、蛋白质及基因等各个水平上关于热疗基础研究取得了令人鼓舞的成绩，本文将对进展期胃癌热疗联合其他治疗的进展做一综述。

1 热疗联合化疗

在国内，大多胃癌确诊时已是晚期状态，全身化疗的综合治疗，是目前主要治疗方法，在已有的成熟的化疗方案基础上，如何进一步增强化疗药物的疗效或是降低化疗所带来不良反应，是临床工作者一直探讨的问题。而热疗是近年肿瘤学治疗上的又一手段，其可改变肿瘤部位血供与化疗联合增加化疗作用[1-2]。加热治疗肿瘤的原理主要是，根据肿瘤组织与正常组织内的血管分布不同、血管畸形、肿瘤的血管分布紊乱、血流缓慢、毛细血管受压并有血管窦形成，受热后即成为储热器官，这种特殊结构导致肿瘤组织的血循环比正常组织差，散热困难。温度高于周围正常组织，高至3～5℃，当肿瘤组织处于杀伤温度时，正常组织的温度可相对较低，肿瘤细胞在受热后达到杀伤温度时肿瘤细胞死亡，正常组织则无明显损伤[3]。

热疗和化疗的协同作用，其机制有以下几方面：①高温改变了化疗药物的细胞毒性作用，影响肿瘤细胞生物膜状态和功能，达到促进化疗疗效作用；②高热能抑制肿瘤细胞DNA、RNA及蛋白合成，并导致细胞凋亡，可能会逆转某些化疗药物的多药耐药；③使化疗药物的作用具有定向性，同时提高机体免疫功能，起到抑制肿瘤细胞扩散作用；④达到既杀灭富氧细胞又杀灭乏氧细胞的目的。研究发现[4]，多烯紫杉醇在中等温度（41.5℃，30 min）下对小鼠自发纤维肉瘤的细胞毒性，发现热疗增加了多烯紫杉醇细胞毒性，当剂量增加时，其热敏感作用相应增加，加温破坏肿瘤细胞膜的稳定性，有利于化疗药物的渗透和吸收。加热可促进组织血液循环，改善局部血液供应，增强吞噬细胞杀伤肿瘤的能力，进而有效控制病灶。蔡晓军等[5]报道了晚期胃癌患者在化疗基础上联合热疗可增强疗效。冯丽等[6]研究结果显示，采用系统评价Meta分析的方法，全面收集了化疗联合局部热疗治疗晚期胃癌患者的随机对照试验（randomizedcon trolled teials，RCTs），RCTs最终有5个进入研究，Meta分析结果：在疗效方面，热化组的完全缓解率（OR = 2.13，95%CI 1.17～3.86，P = 0.013）及总有效率（OR = 1.37，95%CI 1.09～1.73，P = 0.006），均高于单纯化疗组，差异均有统计学意义（P < 0.05）；在安全性方面，热化疗组与单化疗组的不良反应差异无统计学意义（P > 0.05），提示化疗联合局部热疗治疗晚期胃癌患者是安全有效的。同时，国内外多项相关循证研究均证实了热疗在恶性肿瘤综合治疗中的临床价值[7-8]。目前，许多临床实验[9-10]证明热疗联合化疗是治疗晚期进展期胃癌患者有效方法，能够有效提高近期治疗效果，并且增强患者化疗耐受性和疗效，且不良反应小，患者耐受性好。对于晚期胃癌，其疗效优于单用化疗。

2 热疗联合放疗

既往认为胃为蠕动性较强器官，放疗效果较差，周围脏器损坏较重，随着放疗技术发展，放疗采用多野技术，CT模拟定位，定位前10 min，口服20%泛影葡胺加水200 mL，以显影残胃，用剂量-体积直方图评价靶区适形度和正常组织器官受累，95%计划靶区体积最小剂量DT 45 Gy/5周，脊髓≤40 Gy，60%肝脏接受的最大剂量≤30 Gy，联合热疗，在放疗结束40 min内采用微波热疗，结果证明，放疗联合热疗更有效控制进展期胃癌发展，提高了治愈率，不良反应少，进一步改善患者预后，研究还发现在患者身体能耐受前提下，放疗剂量、微波热疗次数与疗程呈正相关[11]。

热疗与放疗互补作用原理：①乏氧细胞对射线敏感性较差，而处于低pH值状态，乏氧细胞对热疗有较好的敏感性；②射线主要对M期细胞较为敏感，而放疗对放射性抗拒的S期细胞敏感；③高热抑制放射性引起的亚致死损伤的修复；④腔内热疗时还具有利用高温直接杀伤肿瘤细胞的作用。热疗是继手术、放疗、化疗、生物治疗后的第5种治疗肿瘤的方法，因其疗效确切，不良反应较小，对人体无损害，又被称为肿瘤的“绿色疗法”。

3 热疗联合放化疗

通过热疗、放疗、化疗联合应用，达到在提高肿瘤控制率和患者生存率同时，尽可能减轻了放射性损伤，避免了放疗并发症。联合应用治疗价值大于三者单独治疗价值的简单相加，对放化疗均有协同作用[12]。有研究表明[13]热疗能改变肿瘤组织血流灌注，提高化疗药物蓄积，增强化疗药物的细胞毒性作用，从而增强药物的抗癌效应，体外实验加热42℃，维持2 h能使一些化疗药物的抗癌效果增强10～100倍。有学者研究[14]，对局部晚期非小细胞肺癌采用热疗联合放化疗，能有效提高局部控制率，延长患者生存期，提高患者生活质量，且无明显副作用发生。Saeki等[15]对132例已侵及邻近组织的食管癌患者进行了热、化、放疗或放、化疗，结果显示热、化、放疗组生存率明显高于放、化疗组（P < 0.05）。认为联合治疗临床适用，毒性可接受，可提高疗效。在治疗进展期胃癌中，在伽玛射线适形调强放射治疗联合微波热疗基础上，化疗采用紫杉醇联合铂类及氟尿嘧啶的DCF方案中，探讨放热化三者综合治疗进展期胃癌的临床疗效，结果证明，调强适形放疗联合热疗、化疗更有效控制进展期胃癌发展，提高了治愈率，改善了患者预后[11]。多项研究证明热疗联合放化疗的治疗价值，大于三者治疗价值的简单相加。

4 热疗联合靶向治疗

进展期胃癌以综合治疗为原则，化疗在中晚期胃癌治疗中为取得突破性的进展，针对这一现状，肿瘤分子靶向治疗正逐渐兴起并收到良好治疗效果，靶向治疗是直接作用于已经明确致癌位点的一种治疗方法[16]，许多分子和病理检查证实HER-2可作为胃癌治疗靶点[17]，HER-2的扩增与致癌作用及病理学特征有关，例如肿瘤大小，浸润深度等，HER-2基因在癌细胞中的表达水平高于在非成熟细胞中。目前已确认了胃癌中有22个常见的基因变化[18]，但只有在ToGA最新研究成果显示[19]，曲妥珠单抗联合化疗使HER-2阳性的进展期胃癌患者得到显著生存优势，但是，这种优势只局限于20%的进展期胃癌患者，因此，迫切需要开发更多有效的药物和识别预测预后的分子标记以选择那些患者能从中获益，进一步提高胃癌生存期及生存质量。

2010年1月欧洲药品局批准曲妥珠单抗可作为胃癌和胃食管结合癌HER-2阳性患者药物治疗，美国食品药品管理局（FDA）也证实了曲妥珠单抗是一种人源性单克隆抗体，能高选择和高亲和力绑定于细胞外的受体，通过封锁HER-2受体的裂解发挥抗肿瘤作用，适合HER-2过表达患者。靶向治疗药物随着时代变革，正在快速发展，如拉帕替尼（lapatinib）小分子酪氨酸激酶抑制剂，有实验证明也有抵抗HER-2阳性胃癌作用[20]。Bystriky等[21]研究认为曲妥珠单抗被作为肿瘤进展早期疗效较好，进展期效果不一定如此，因为实验的结果可能令人误解。此外，由于分子遗传通道不同，45岁以下胃癌患者中HER-2过表达人数少于45岁以上群体[22]。尽管如此，目前证实胃癌治疗中，靶向治疗是副作用最小治疗方案之一，进展期胃癌患者，大多已处于恶液质状态，不适宜放化疗治疗，靶向治疗联合热疗作为二线维持治疗疗效也是可能的。在一项包含623例患者研究中，持续使用曲妥珠单抗的患者中位生存期比治疗过程中终止用药生存期延长[23]。热疗联合靶向治疗机制目前研究较少，机制不明，疗效肯定。曲妥珠单抗长期应用产生抗药性，针对抗药性药物正在研发，同时克服与治疗相关的毒性，以帮助肿瘤工作者提高治疗手段，靶向联合热疗增加药物敏感程度，能否减少曲妥珠单抗抗药性，相关报道较少，值得临床研究。

5 热疗联合阿片类药物治疗骨转移疼痛

在晚期恶性肿瘤中，转移部位比较广泛，骨转移是最常见和受累部位之一[24]，以疼痛最为常见，常见方法很多，阿片类药物、双膦酸盐、降钙素及中药治疗等，同时还有化疗、内分泌、放疗、放射性核素治疗等方法，一般认为西药作用机制明确，迅速、高效、持久且剂量易于掌握，但其毒副作用较大，而中药机制不明，副作用小而轻。但是临床疗效都不是很理想，热疗是一种重要辅助治疗方法，在各种治疗骨转移痛方法中，热疗的短期效果最为突出，起效快，短期效果明显。对骨转移癌痛，起效快、无创伤性、协同性好优点，肿瘤深部热疗减轻患者疼痛，降低骨不良事件发生率，减少阿片类药物剂量，降低爆发痛频率。治疗骨转移性疼痛通过多种机制共同作用：①热疗过程中的热效应使肿瘤周围正常组织血管扩张，血流得到改善，细胞膜通透性增高，加速局部代谢产物，尤其炎性因子代谢过程，缓解组织缺氧，改善局部营养状况最终达到止痛效果[25]；②热疗通过提高免疫力，降低感觉神经的敏感程度，缓解患者疼痛；③热疗通过肿瘤杀伤作用杀灭肿瘤细胞控制肿瘤生长，加速肿瘤细胞凋亡，缩小肿瘤体积，缓解肿瘤压迫所致骨性疼痛。热疗除自身效果外联合阿片类药物可快速、高效治疗中重度骨性疼痛，明显改善患者生活质量，使得各种止痛效果得以放大[2-27]。

综上所述，进展期胃癌综合治疗的目的在于对各种治疗方法进行取长补短，使治疗效果起到协同作用，以获得单一疗法无法达到的疗效，本文所述与热疗相关的联合疗法，在治疗进展期胃癌上疗效有所提高，但还有许多尚未解决的问题：热疗联合疗法适应证还不是很清楚；热疗联合靶向治疗机制问题；我国分科体系的缺陷，使热疗联合治疗缺乏科学、合理、有效的多学科协作等等。以上问题有待学者们深入研究，相信在将来，有关热疗综合治疗将会使进展期胃癌的治疗水平达到一个新的高度。

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（收稿日期：2015-05-22 本文编辑：苏 畅）