加强“化学制药工艺学”课程建设培养创新型人才

摘要：总结近三年化学制药工艺学理论课教学内容的改革和创新经验，提出了完善制药工程专业知识结构的新方法。

关键词：化学制药工艺学；教学内容改革；创新经验

中图分类号：G645 文献标志码：A 文章编号：1674-9324（2014）45-0104-03

化学制药工艺学是在化学药物研究与开发、生产过程中，设计和研究经济、安全、高效的化学合成工艺路线的一门科学；也是研究工艺原理和工业生产过程，制订生产工艺规程，实现化学制药生产过程最优化的一门科学。化学制药工艺学既要为新研发的药物品种积极研究和开发易于组织生产、成本低廉、操作安全和环境友好的生产工艺；又要为已投产的药物不断改进工艺，特别是对于产量大、应用面广的品种，研究和开发更先进的新技术路线和生产工艺。

“化学制药工艺学”课程为沈阳药科大学在全国范围内首创的药学类课程，为制药工程专业（编号081302）的专业核心课程。在过去的30多年时间里，“化学制药工艺学”课程历经创建—发展—完善的艰辛历程，逐步成长为国内药学教育、科学研究领域具有重要影响的一门特色课程。该课程于2008年入选辽宁省省级精品课程，2010年建设成为国家级精品课程，大大加快了课程建设速度。“化学制药工艺学”的教学质量在全国同领域始终处于领先地位，作为全国唯一一门“化学制药工艺学”精品课程，已成为全国200多个高等院校制药工程专业的示范课程。2012年成功转型为辽宁省精品资源共享课，2013年成为国家级精品资源共享课。近三年，我们对理论课的教学内容进行了大胆的改革，在大力发展创新药物、提高技术创新能力的新形势下，着力培养学生的创新意识和创新能力，取得了良好的教学效果。

一、课程主要内容

化学制药工艺学课程内容由总论和各论两部分构成。总论是课程的基本内容，由绪论、药物合成工艺路线的设计和选择、合成药物的工艺研究、手性药物的制备技术、中试放大与生产工艺规程和化学制药企业污染物的防治与清洁化生产等章节组成，深入浅出地阐述化学制药工艺的特点和基本规律。

本着兼顾药物类别、具体品种的合成工艺特点以及作用地位的原则，选取奥美拉唑、塞来克西、α-生育酚、芦氟沙星、萘普生、卡托普利、氢化可的松和氯霉素等8个典型药物作为实例，进行具体剖析，前后呼应，完成从一般到个别的过渡，重点在于应用基本理论知识，深入探讨药物合成工艺。

“化学制药工艺学”是制药工程专业教学体系中的核心课程，也是专业必修课，具体教学目标如下：了解制药工业的现状和化学制药工业的特点；掌握药物合成工艺路线的设计、评价及选择方法；熟练掌握化学合成药物工艺研究技术；了解手性药物的发展动向，掌握其制备技术；掌握中试放大的研究内容和研究方法，了解生产工艺规程的内容和作用；了解化学制药与环境保护的关系，掌握“三废”处理方法。对典型药物的合成工艺路线的比较与选择，工艺原理和影响因素，原料、中间体、产品的质量控制以及“三废”综合治理等有系统的认识。

二、总论中引入的新概念和新进展

总论系统阐述化学制药工艺的研究内容和研究方法，力求一定的广度和深度。在绪论和药物合成工艺路线的设计和选择中引入清洁化生产、绿色度和原子经济性等新概念，在合成药物的工艺研究中增加实验设计和工艺过程控制等新进展，在手性药物的制备技术中介绍动力学拆分、手性合成子与手性辅剂的新进展和新范例，使学生能及时更新知识，拓宽知识面，了解并跟上制药工艺的前沿发展。

1.清洁化生产。清洁技术（clean technology）是从产品的源头削减或消除对环境有害的污染物。清洁技术的目标是分离和再利用本来要排放的污染物，实现“零排放”的循环利用策略。清洁技术是一种预防性的环境战略，也称为“绿色工艺”（green process）或“环境友好的工艺”（echo-friendly或environmentally benign process），属于绿色化学（green chemistry）的范畴。清洁技术可以在产品的设计阶段引进，也可以在现有工艺中引进，使产品生产工艺发生根本改变。

化学制药工业中的清洁技术就是用化学原理和工程技术来减少或消除造成环境污染的有害原辅材料、催化剂、溶剂、副产物；设计并采用更有效、更安全、对环境无害的生产工艺和技术。当前的主要研究内容有：原料的绿色化、化学反应绿色化、催化剂或溶剂的绿色化以及研究新合成方法和新工艺路线。

2.绿色度。环境保护是我国的基本国策，是实现经济、社会可持续发展的根本保证。传统的化学制药工业产生大量的废弃物，虽经无害化处理，但仍对环境产生不良影响。解决化学制药工业污染问题的关键，是采用绿色工艺，使其对环境的影响趋于最小化，从源头上减少甚至避免污染物的产生。评价合成工艺路线的绿色度（greenness），也就是对环境的影响程度或者环境友好程度，需要从整个路线的原子经济性、各步反应的效率和所用试剂的安全性等方面来考虑。

3.原子经济性。原子经济性（atom economy）是绿色化学的核心概念之一，它是由著名化学家B.M. Trost于1991年提出的。原子经济性被定义为出现在最终产物中的原子质量和参与反应的所有起始物的原子质量的比值。原子经济性好的反应应该使尽量多的原料分子中的原子出现在产物分子中，其比值应趋近于100%。传统的有机合成化学主要关注反应产物的收率，而忽视了副产物或废弃物的生成。例如，制备伯胺的Gabriel反应和构建C=C双键的Wittig反应均为常用化学反应，其产物的收率并不低；但从绿色化学角度来看，它们伴随较多的副产物的生成，原子经济性很差。按照原子经济性的尺度来衡量，加成反应最为可取，取代反应尚可接受，而消除反应需尽量避免；催化反应是最佳选择，催化剂的用量低于化学计量，且反应过程中不消耗；保护基的使用，在保护—脱保护的过程中，注定要产生大量废弃物。各步反应的效率包括产物的收率和反应的选择性两个方面，其中，选择性包括化学选择性、区域选择性和立体选择性（含对映选择性）。此处的反应效率主要用以标度主原料转化为目标产物的情况，只有提高反应的收率和选择性，才有可能减少废弃物的产生。所用试剂的安全性主要是强调合成路线中所涉及的各种试剂、溶剂都应该是毒性小、易回收的绿色化学物质，最大限度地避免使用易燃、易爆、剧毒、强腐蚀性、强生物活性（细胞毒性、致癌、致突变等）的化学品。

4.实验设计。大多数反应的工艺过程非常复杂，配料比、加料顺序与投料方法、溶剂和助溶剂、反应浓度、反应温度、反应时间、催化剂及其配体、搅拌速度与搅拌方式、反应压力和反应试剂等影响因素众多，传统的工艺优化方法每次实验只改变1个影响因素，可能导致工艺优化的结果具有局限性。对某个反应而言，若主要影响因素有3个，每个影响因素设5个水平，即3个因素、5个水平的反应，若开展全面实验，也就是每一个因素的每一个水平彼此都进行组合，这样共需做53=125次实验。全面实验的优点是全面、结论精确，其缺点是实验次数太多。

实验设计（design of experiments，DOE）是以概率论和数理统计为理论基础，经济、科学地安排实验的一项技术。DOE对包含多影响因素和水平的反应的工艺优化是非常实用的，通常用于优化应用简单方法未获得理想结果的反应，也用于只要收率和生产效率稍微变动，就会对生产成本产生重大影响的中试放大工艺的优化。实验设计方法包括正交设计法（orthogonal design）、均匀设计（uniform design）和析因设计（factorial design）等。计算机程序有助于处理数据，优化参数，广泛应用于DOE中。

5.工艺过程控制。工艺过程控制（in-process controls，IPCs）是指在工艺研究和生产过程中采用分析技术，对反应进行适时监控，确保工艺过程达到预期目标。若分析数据提示工艺不能按计划完成，那么需要采用必要的措施促使反应工艺达到预期目标。

IPCs用来核查工艺的所有阶段是否能够按照预期完成，对底物、反应试剂和产物的质量进行控制，对反应条件、反应过程、后处理及产物纯化过程进行监控，是保证反应完成预期工艺过程的关键。

在工艺优化的早期阶段，薄层色谱（TLC）是非常有用的IPCs方法，TLC的优点在于可以跟踪从基线到溶剂前沿间任何杂质，理论上能够检测到所有反应杂质。TLC还可以对已知浓度产物中杂质的含量进行半定量分析，初步判断杂质的含量低于某一浓度或高于某一浓度。采用高效液相色谱（HPLC）或气相色谱（GC）进行定量分析比TLC更容易些，但很难保证所有组分都能从HPLC或GC柱洗脱出来，使用HPLC要考虑检测器是否适用于所有组分，使用GC往往还需注意样品组分的热稳定性，是否发生热分解反应。

6.动力学拆分。手性药物的化学控制技术可分为普通化学合成、不对称合成（asymmetric synthesis）和手性源合成（chirality pool synthesis）三类。以前手性化合物为原料，经普通化学合成可得到外消旋体，再将外消旋体拆分制备手性药物，这是工业采用的主要方法。

动力学拆分（kinetic resolution）利用两个对映异构体在手性试剂或手性催化剂作用下反应速度不同的性质而达到分离的目的。动力学拆分法作为外消旋体拆分方法，与直接结晶拆分法（direct crystallization resolution）、非对映异构体盐结晶拆分法（diastereomer crystallization resolution）和色谱分离法一起推动了普通化学合成在手性药物合成中的应用。动力学拆分的根本点在于两个对映体与手性实体以不同的反应速度反应，如果手性实体为催化剂，则更为实用，成为催化的动力学拆分。根据手性催化剂的来源不同，催化的动力学拆分又分为生物催化和化学催化两类，生物催化的动力学拆分以酶或微生物为催化剂，而化学催化的动力学拆分以手性酸、碱或配体过渡金属配合物为催化剂。

7.手性合成子与手性辅剂。手性源合成指的是以价格低廉、易得的天然产物及其衍生物，例如糖类、氨基酸、乳酸等手性化合物为原料，通过化学修饰的方法转化为手性产物。产物构型既可能保持，也可能发生翻转，或手性转移。手性源合成中，手性起始原料可能是手性合成子（chiral synthon）也可能是手性辅剂（chiral auxiliary）。如果手性起始原料的大部分结构在产物结构中出现，那么这个手性起始原料是手性合成子；手性辅剂在新的手性中心形成中发挥不对称诱导作用，最终产物结构中没有手性辅剂的结构。例如在（S）-萘普生的合成过程中，L-酒石酸用作手性辅剂，可以回收和循环使用。从经济的角度来看，手性辅剂的回收和循环使用是手性源合成的关键问题，与经典拆分过程中拆分剂的回收利用相似，此外手性辅剂的分子量越小越经济。

三、各论中的新概念和新进展

根据生产工艺繁简，又兼顾化学制药工艺学课程的完整性，选择的典型药物各有侧重并各具特色。奥美拉唑和塞来克西分别是质子泵抑制剂和II型环氧化酶抑制剂，为合成路线的设计和选择提供了实例。α-生育酚的生产工艺原理中重点介绍超临界萃取及其精制工艺中液固制备色谱体系。芦氟沙星的生产工艺原理中介绍了设备流程图和产品质量的提高。萘普生的生产工艺原理中选择葡辛胺为拆分剂的合成工艺，说明结晶法拆分非对映异构体在手性药物合成中的作用。卡托普利的生产工艺原理着眼于合成路线选择和手性分子的合成工艺研究。氢化可的松的工艺路线是一条半合成工艺路线，是化学合成和生物合成相结合的一个范例。氯霉素的生产工艺原理，积累了我国化学制药工业60年的生产实践经验。不断更新的生产工艺、中间体控制、诱导拆分、副产物综合利用与清洁生产凝集着我国制药工业界的智慧与创新思想。

紧密结合国内外制药工业的发展现状，增加2007年10月1日施行的《药品注册管理办法》（局令第28号）和2011年1月17日卫生部发布《药品生产质量管理规范》（2010年修订）等法律法规，有关新药注册方面的要点，如晶型研究、杂质研究、溶剂残留，GMP厂房设计要点等，使教材内容更加贴近岗位实际。

基金项目：2012年度辽宁省普通高等教育本科教学改革研究项目[序号449]

作者简介：赵临襄（1964-），女，山西太原人，博士，教授（博士生导师），主要从事药物化学与制药工程研究工作。