非小细胞肺癌脑转移的靶向药物治疗进展

[摘要] 肺癌最常见的远处转移部位为脑部，目前非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移治疗手段有化疗、放疗、分子靶向治疗和免疫治疗。对存在特定驱动基因突变的脑转移患者，分子靶向药已取得显著疗效，其中靶向药物联合立体定向放射治疗可显著提高患者的颅内缓解率、无进展生存期及总生存时间。目前一线靶向药物获得性耐药和治疗后进展是临床面临的主要问题。本文对NSCLC脑转移分子靶向治疗及其现况和进展进行综述。

[关键词] 肺癌;脑转移;分子靶向治疗;联合治疗

[中图分类号] R734.2          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）12（a）-0042-05

Advances in targeted drug therapy for brain metastasis of non-small cell lung cancer

LI Wen′ge   GE Wei

Department of Oncology， Renmin Hospital of Wuhan University， Hubei Province， Wuhan   430060， China

[Abstract] The most common distant metastasis of lung cancer is in the brain. Currently， the treatment methods for brain metastasis of non-small cell lung cancer （NSCLC） include chemotherapy， radiotherapy， molecular targeted therapy and immunotherapy. For patients with brain metastasis with specific driver gene mutations， molecular targeted drugs have achieved significant effects， among which targeted drugs combined with stereotactic radiotherapy can significantly improve the intracranial remission rate， progression-free survival and total survival time of patients. At present， the acquired drug resistance and post-treatment progress of first-line targeted drugs are the main problems in clinical practice. In this review， molecular targeting therapy for brain metastasis of NSCLC and its current status and progress are reviewed.

[Key words] Lung cancer; Brain metastasis; Molecular targeted therapy; Combination therapy

肺癌是全球發病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一[1]，脑转移是肺癌患者常见的并发症，也是造成肺癌发病率和死亡率高的重要原因。根据研究显示，在诊断时约10%的患者发现脑转移，约40%的肺癌患者在其疾病发展中发生了脑转移，脑转移患者常伴有严重的神经功能障碍，其中位生存期通常小于10个月[2]。由于常规化疗药物很难透过血脑屏障，全脑放疗在脑转移时可以破坏血脑屏障，故其一直是大多数脑转移瘤患者选择的治疗手段。但即便是接受全脑放疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，其中位生存时间也仅为3～6个月。随着酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）在临床应用中的引入，NSCLC患者在基因诊断的帮助下实现了个体化治疗，显著提高了携带表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）激活突变或间变性淋巴瘤激酶基因重排的NSCLC患者的生存质量和时间。

1 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）

1.1 作用机制

EGFR是一种酪氨酸激酶受体（RTK），包含28个外显子，蛋白结构由胞外区（NH2-端）、跨膜区及胞内区（COOH-端）三部分组成。EGFR是由原癌基因c-erbBl编码，是一种分布于人体各个组织细胞膜上的多功能糖蛋白。当EGFR被配体表皮生长因子（EGF）活化时，通过复杂的二聚化、磷酸化等作用机制，从而激活其下游的3条主要信号通路：Ras2/Raf2/MAPK通路、磷脂酰三磷酸肌醇（P13K）和丝苏氨酸蛋白激酶（AKT）通路以及两面神激酶（JAK）和STAT通路，通过上述信号转导途径，从而发挥调节肿瘤细胞的生长、损伤、修复和生存、新生血管生成、侵袭和转移等作用[3]。在亚洲国家首次对EGFR突变频率进行流行病学调查的PIONEER研究[4]中，大约50%的NSCLC肺腺癌无吸烟患者中含有EGFR突变，东亚地区国家患者EGFR突变率（47%～64%）显著高于印度患者（约22.2%）。EGFR最常见的突变为外显子19的缺失和外显子21 L858R点突变，占90%，被称为经典型突变，其余10%为外显子1818 G719X和20S768和21 L861Q的非典型突变[5]，其中T790M突变与EGFR-TKI获得性耐药有关[6]。