恶性淋巴瘤伴DIC,1例

[关键词] 发热;肝脾肿大;淋巴瘤;DIC

[中图分类号] R733.7 [文献标识码] B [文章编号]1674-4721(2010)03(a)-126-02

恶性淋巴瘤是原发于淋巴结和淋巴结外淋巴组织的免疫系统恶性肿瘤,其中约 30 %的淋巴瘤发生于淋巴结外的淋巴组织。某些原发于结外器官的恶性淋巴瘤早期症状不典型,在没有取得明确的病理检查结果时诊断困难,易与具有相关临床症状的其他疾病相混淆。本科2009年3月收治1例发热伴腹部包块的患者,诊断过程较复杂,疾病过程中出现DIC,现报道如下:

1 病历摘要

患者,女,22岁,因“左上腹包块8个月,发热半月余”,于2009年3月28日入院。患者8个月前查体时发现左上腹包块,B超示脾脏轻度增大,谷丙转氨酶(AST)增高(103 U/L),在当地医院保肝治疗3个月,无明显疗效,且脾脏较前增大。遂于2009年2月11日就诊于复旦大学附属中山医院,脾脏肋下2 cm,无其他阳性体征。血常规示:WBC 5.5×109/L,L 0.71,N 0.21,RBC 3.9×1012/L,Hb 107 g/L,PLT 63×1010/L,未见幼稚细胞。AST 106 U/L。LDH 542 U/L。肝穿刺活检示:肝小叶结构存在,肝细胞弥漫浊肿,偶见单个肝细胞坏死,无明显乙型病毒性肝炎的形态改变;肝窦枯否细胞增生,散在淋巴细胞浸润。电子胃镜示:慢性胃窦炎伴糜烂,十二指肠球炎。患者拒绝脾穿刺,以“脾大原因待查”于2006年2月8日出院。半月前患者无明显诱因出现发热,体温波动于37.5~39.0℃,发热前畏寒,无寒颤,发热时精神萎靡,热退精神如常,伴纳差,腹胀进行性加重,餐后明显。在当地医院予头孢呋辛、氧哌嗪等药物抗感染治疗,发热如故,遂来本院,以“发热待查”收住院。查体:T 39℃,P 96/min,BP 110/80 mmHg,急性热病容,神志清晰,精神萎靡。全身皮肤黏膜无黄染、出血点、蜘蛛痣、肝掌及皮疹。全身浅表淋巴结无肿大。双眼睑结膜稍苍白,咽部稍充血,双扁桃体Ⅰ度肿大。心肺无异常。腹软,肝肋下2.5 cm,质韧,轻触痛,脾脏平脐,Ⅰ线:13 cm,Ⅱ线:14 cm,Ⅲ线:3 cm,质韧,轻触痛,双下肢无水肿。血常规WBC 8.5×109/L,L 0.77,RBC 3.28×1012/L,Hb 93 g/L,PLT 52×109/L。血片观察:淋巴细胞比例增高,淋巴细胞内可见紫红色包涵体,均质状,着色较浅,直径1~2 μm,单核细胞无明显增减,未见幼稚细胞。先后3次骨髓细胞学检查示:正常骨髓像。第4次复查骨髓示:增生活跃,粒系比例减低,红系增生,以中晚幼红细胞为主,形态比例无明显异常。淋巴细胞无明显增减,胞浆内可见紫红色包涵体,直径1~2 μm,均质状。骨髓组化染色POX(-),中性粒细胞碱性磷酸酶积分78。血生化AST 105 U/L,ALT 143 U/L,GTT 84 U/L,ALP 358 U/L,总蛋白56.3 g/L,白蛋白22.6 g/L,球蛋白33.7 g/L,白/球0.79,TBIL 23.10 μmol/L,DBIL 7.2 μmol/L,LDH 791 U/L。T细胞亚群CD3 27%,CD4 22%,CD8 4%,CD4/CD8 5.5,CD56 6.4%。血清IgG 18.3 g/L,IgA 4.13 g/L,IgM 1.45 g/L,补体C3、C4,类风湿因子,C反应蛋白均在正常范围。ENA酶谱(-),ANA(-)dsDNA(-)。血沉9 mm/h。乙肝病毒血清学标志物阴性,抗HCV(-),抗HIV(-)。PPD试验(-)。抗寄生虫抗体(-)。病毒检测:单纯疱疹病毒、风疹病毒及弓形虫病毒均(-),CMV-IgG抗体(-)。抗EB病毒抗体IgM、IgG均阴性。肥达反应(-)。抗自身抗体(-)。尿液、大便检查无异常,多次血培养、骨髓培养(-)。凝血功能检查无异常。血清铜兰蛋白0.27 g/L,血清铁蛋白166.5 μg。胸部CT示:两肺野清晰,纵隔内未示肿大淋巴结。腹部彩超示:肝脏稍大,光点密集,门静脉宽1.4 cm;脾脏最大斜约20.2 cm,厚约6.2 cm,实质回声均匀,腹膜后未探及肿大淋巴结声像。腹部血管彩色多普勒示:彩色血流无明显异常,予抗头孢哌酮、炎琥宁、鱼腥草等抗感染治疗无效,地塞米松5 mg/d,体温能控制在正常范围内,但肝脾进行性增大,肝肋下2 cm,脾脏Ⅰ线:15 cm,Ⅱ线:17 cm,Ⅲ线:5 cm。此时准备进行脾切除术并行脾脏病理组织学检查,但血常规示血小板由70×109/L(4 d前)降至10×1010/L,凝血功能PT 33.8 s,APTT 79.5 s,FIB 0 g/L,TT 46.6 s。3P(-),FDP(+),D-二聚体(+)。血生化AST 171 U/L,ALT 141 U/L,GTT 263 U/L,ALP 380 U/L,总蛋白65.5 g/L,白蛋白29.1 g/L,球蛋白36.4 g/L,白球比0.8,TBIL 44.3 μmol/L,DBIL 11.6 μmol/L,LDH 1 158 U/L。再次复查骨髓示:增生活跃,可见1%原始细胞(淋巴瘤细胞),胞体较大,部分细胞不规则,胞核圆或椭圆或不规则形,染色质粗糙,核仁模糊不清。胞浆部分极少,部分丰富,有伪足,灰蓝色,有泡沫感。体格检查:患者皮肤针刺处有有瘀斑,巩膜轻度黄染,心肺无异常。腹软,肝肋下4 cm,质韧,有触痛,脾脐下2 cm,质韧,有触痛。患者骨髓中找到恶性淋巴瘤细胞,恶性淋巴瘤诊断明确。

经补充凝血因子、维生素K、低分子肝素、纤维蛋白原等对症支持治疗后,其凝血功能异常逐渐得以纠正,PT 12.4 s,APTT 22.2 s,TT 16.4 s ,FIB 1.69 g/L,3P(-),FDP(-),D-二聚体(-),PLT 60×109/L,但此时患者复又发热,37.5~39.0℃,且地塞米松5 mg/d不能控制,黄疸加重,血常规:WBC 39.7×109/L,L 0.935,RBC 3.03×1012/L,Hb 81 g/L,PLT 60×109/L,遂予CHOP方案(环磷酰胺、吡喃阿霉素、长春新碱、地塞米松)化疗。化疗过程中肝脾曾一度缩小,肝脏肋下2.5 cm,脾脏脐上2.0 cm,很快又出现肝脾进行性肿大,全身皮肤黏膜黄染并进行性加重。复查骨髓:增生活跃,可见16%原始细胞(淋巴瘤细胞),胞体较大,胞质粗糙,核仁模糊不清。胞浆丰富,灰蓝色,有泡沫感。血常规WBC 2.7×109/L,N 0.01,L 0.98,RBC 2.7×1012/L,Hb 69 g/L,PLT 34×109/L,血清AST 171 U/L,ALT 141 U/L,TBIL 62.3 μmol/L,患者放弃治疗,住院46 d后出院。出院后电话随访,患者1周后死亡。

2 讨论

本例患者为青年女性,入院时主要临床特点是发热、肝大、巨脾;血常规示淋巴细胞比例增高,胞内见到包涵体,血红蛋白轻度减低、血小板减低,肝功能异常,前4次骨髓细胞涂片中除淋巴细胞胞浆中见到包涵体外,无异常发现。在疾病早期无明确诊断疾病的证据时,很容易与其他发热性疾病混淆。首先是感染,但因外周血常规白细胞在正常范围,中性粒细胞不增多,多次血培养、骨髓培养(-),抗菌治疗无效,细菌感染不考虑。因抗寄生虫抗体阴性,血片观察、粪便及骨髓中均未发现虫卵及虫体,且非疫区居住,寄生虫感染亦可排除。根据发热,肝脾肿大,血红蛋白、血小板减低,血象中淋巴细胞明显增高,且外周血及骨髓淋巴细胞中见到包涵体,要与某些病毒感染性疾病鉴别。病毒感染可有:①成人巨细胞病毒(CMV)感染,又称巨细胞包涵体病,是CMV感染引起的多器官病变,健康成人感染少见,多发于免疫缺陷或免疫抑制状态下。临床可有发热、肝脾肿大,转氨酶升高,血小板减少,异常淋巴细胞增多。②传染性单核细胞增多症,是EB病毒感染常见的感染性疾病,临床表现多种多样,常累及多个脏器,其诊断标准为:典型的症状和体征:发热、咽峡炎、淋巴结肿大、肝脾肿大;外周血异形淋巴细胞>10%;血嗜异凝集试验阳性;EB病毒抗衣壳抗原抗体(EBV-VCA-1gM)阳性;符合第4条再具备其他3条中的任何1条即可诊断[1- 2]。其次,与结缔组织病鉴别,如系统性红斑狼疮,可有发热、肝脾肿大,血象改变及转氨酶异常,补体C3、C4,类风湿因子,ENA酶谱、ANA,dsDNA阳性等。再次,与某些恶性血液病鉴别:①因患者血象和骨髓象中可见淋巴细胞胞浆内紫红色包涵体,因此要与常染色体隐性遗传病Chediak-Higashi综合征[3]鉴别,此综合征儿童多见,可有肝脾肿大、不明原因的发热、贫血和出血、皮肤白化病、皮疹,其外周血及骨髓中可以见到淋巴细胞胞浆包涵体,但该综合征在单核、粒细胞中亦可见到淡紫红色的包涵体,且骨髓组化染色POX(+)。②肝脾γδT细胞淋巴瘤[4-5],是γδT细胞克隆性增殖导致的临床过程呈侵袭性的恶性疾病,多见于青年人,但多发于接受器官移植的患者,病程中多有EB病毒感染,临床表现有显著肝脾肿大,但淋巴结很少受累。常见发热、体重减轻、腹痛和衰弱等全身症状。外周血全血细胞减少,血小板量显著减低。肿瘤细胞主要累及肝、脾、骨髓。病理检查、肿瘤免疫表型分析有助于诊断。在肝脏,肿瘤细胞沿着肝窦浸润,不破坏肝细胞,汇管区病变一般不明显,个别可有轻度汇管区浸润。该患者早期不能排除。③原发性脾淋巴瘤,诊断原发性脾淋巴瘤应具备[6-7]:首发症状为脾大及其机械压迫表现;临床、生化、血液学及X线检查均无其他部位受侵犯的依据;剖腹检查无肝、肠系膜和腹主动脉旁淋巴结受累的征象;诊断脾淋巴瘤,脾切除术后到其他部位出现淋巴瘤的时间至少6个月。亦有学者提出原发性脾淋巴瘤亦可有脾脏局部淋巴结、肝或骨髓累及。该患者在准备进行脾切除术前出现DIC,同时骨髓中找到原始细胞,因此恶性淋巴瘤诊断明确,但是否是原发性脾淋巴瘤,因无脾脏等病理检查结果,尚无足够证据。患者在疾病进展过程中出现凝血功能异常,可能机制为:一是肝功能损害合并DIC;二是淋巴瘤本身引起继发性血栓形成,造成DIC,此DIC多发生于肿瘤广泛浸润或病情进展过程中。

一般淋巴瘤多有浅表或深部淋巴结肿大的表现,但隐匿的淋巴瘤或者是淋巴结外淋巴瘤表现常不典型,早期不容易诊断。此例恶性淋巴瘤的早期临床症状不典型,病情复杂,易与其他相关性疾病混淆。此患者病情进展迅速,进展过程中出现出凝血功能的异常,在未取得脾脏病理检查结果之前已经出现了骨髓的浸润,已是恶性淋巴瘤晚期。因此临床中出现发热、肝脾肿大,淋巴细胞增多的患者,在排除其他相关疾病的基础上可及早进行肝脾穿刺或活检进行病理学检查,以便及早诊断和治疗。

[参考文献]

[1]孙希平.256 例传染性单核细胞增多症病人资料分析[J]. 预防医学文献信息,2003,9(2):250.

[2]吴瑞萍,胡亚美,江载芳. 诸福棠实用儿科学[M].7版. 北京:人民卫生出版社,2002:819-827.

[3]陈力军,王红美,蒋莎义,等. Chediak-Higash 综合征三例[J].中华血液学杂志,2003,8(24):448.

[4]Belhadj K,Reyes F,Farcet JP,et al. Hepatosplenic gammadelta T-cell lymphoma is a rare clinicopathologic entity with poor outcome: report on a series of 21 patients[J]. Blood,2003,102 (13):4261-4269.

[5]耿舰,朱梅刚,丁彦青,等.肝脾γδT细胞淋巴瘤的临床病理学观察[J]. 第一军医大学学报,2004,24 (1):88-90.

[6]曲宏岩,庞打,薛英威,等. 脾脏肿瘤的诊断及治疗[J]. 肿瘤防治研究,2002,29 (4):316-332.

[7]邱雍,蔡刁龙.原发性脾脏淋巴瘤的诊断和外科治疗[J].临床和实验医学杂志,2009,8 (7):56-57.

(收稿日期:2010-01-21)