高级别胶质瘤术后配合替莫唑胺化疗的临床疗效与安全性

[摘要] 目的 探讨替莫唑胺对高级别神经胶质瘤的临床治疗效果和安全性，为该类疾病的临床治疗提供方案参考。方法 选择2007年2月～2011年5月于徐州市中心医院收治的83例术后有残留灶的高级别神经胶质瘤患者，分为治疗组（42例）和对照组（41例），其中对照组给予外科治疗和常规外放疗，治疗组则在原有治疗基础上加用替莫唑胺进行化疗，评价两组的临床疗效。 结果 治疗组的近期总有效率为88.09%，对照组为60.97%，两组差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗组患者的中位生存期（17.4个月）和1年（76.19%）、2年生存率（47.62%）均高于对照组[10.3个月、51.22%、31.71%]，差异有统计学意义（P < 0.05）。对照组和治疗组在化疗2、4个疗程时的生存质量评分差异无统计学意义（P > 0.05），但在化疗6个疗程时治疗组高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗组的不良反应发生率略高于对照组，但差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 高级别神经胶质瘤术后使用替莫唑胺进行化疗，可提高临床有效率，改善患者的生存质量，且临床安全性和耐受性良好。

[关键词] 神经胶质瘤；替莫唑胺；生存期；预后治疗

[中图分类号] R739.4 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2014）11（c）-0047-04

Clinical efficacy and safety of Temozolomide for the postoperative high-grade gliomas

YANG Yang JIANG Dehua

Department of Neurosurgery， the Central Hospital of Xuzhou City Xuzhou Hospital Affiliated to Southeast University， Jiangsu Province， Xuzhou 221009， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect and safety of Temozolomide for the postoperative high-grade gliomas，expected to provide a reference for the treatment of high-grade gliomas. Methods From February 2007 to May 2011， in the Central Hospital of Xuzhou City， 83 cases of patients with high-grade gliomas were selected and divided into treatment group （42 cases） and control group （41 cases）， the control group was treated with surgical treatment and conventional external radiotherapy， while the treatment group was treated with add temozolomide， the effect between the two groups was compared. Results The total effect rate of control group and treatment group was 60.97% and 88.09%， and the difference was statistically significant （P < 0.05）. The median survival （17.4 months）， the one year （76.19%）， two years （47.62%） survival rate of treatment group were higher than those of control group （10.3 months， 51.22%， 31.71%）， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The scores of life quality after 2 courses and 4 courses were not statistically significant different between the two groups， but there was a statistically significant difference after 6 courses （P < 0.05）. The incidence of treatment group was higher than control group， but the difference was not statistically significant （P > 0.05）. Conclusion Temozolomide chemotherapy can improve the clinical and the quality of life of patients of the high-grade gliomas， with good clinical safety and well-tolerated.

[Key words] Glioma； Temozolomide； Survival； Prognosis treatment

神经胶质瘤作为神经外科临床常见的中枢神经系统肿瘤，占脑内肿瘤的35.26%～60.96%，已成为威胁人类生命健康的重要疾病[1]。由于神经胶质瘤在脑内呈浸润性生长，目前的外科手术并不能将肿瘤组织完全清除，术后仍需配合外放疗或化疗。WHO中枢神经系统肿瘤的分类标准指出，Ⅲ级以上的胶质瘤即被定义为高级别胶质瘤，其临床预后和治疗难度均高于其他级别的肿瘤。据临床统计，恶性神经胶质瘤患者的平均生存期仅为8～12个月，较差的临床预后一直是神经外科临床所面临的巨大挑战[2]。目前，国内外神经胶质瘤临床的主要治疗方案为以手术治疗为基础的综合治疗，术后放化疗是重要的辅助治疗环节。替莫唑胺作为新型抗癌药，大量临床证实其对神经胶质瘤特别是高级别神经胶质瘤具有较为明确的临床疗效，可有效提高患者的2年生存率[3]。徐州市中心医院（以下简称“我院”）神经外科近年来使用替莫唑胺对神经胶质瘤患者进行术后化疗，结果显示其疗效优于术后单纯放疗的患者。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2007年2月～2011年5月于我院收治的83例高级别（WHO分级Ⅲ级以上）神经胶质瘤患者，依据治疗方案的不同将其分为治疗组（42例）和对照组（41例）。其中对照组实施外科手术配合常规外放疗，治疗组则在放疗的基础上加用替莫唑胺进行化疗。对照组和治疗组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。纳入标准：①联合CT、MRI及病理检查结果，确诊为神经胶质瘤，术后有残留灶，且依据WHO关于神经胶质瘤的分级标准属于Ⅲ级以上高级别胶质瘤[4]。②卡氏评分>60分，且近4周内未接受过任何形式的放化疗。③无严重肝肾功能不全或造血系统疾病，不影响放化疗的正常实施。④所有患者均在知情同意的情况下接受相关治疗。排除标准：凡不符合上述纳入标准任何一条者。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者知情同意并签署知情同意书。两组患者随访12～36个月。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组 术后2～4周后开始实施调强放疗。放疗时，使用CT行断层扫描，扫描层厚为5 mm，完成对化疗部位解剖图像和数据的采集。随后依据所采集的影像数据，设定肿瘤靶区（GTV），以外扩3 cm GTV为目标靶区。2 Gy/d，5 d/周，当放射剂量达到50 Gy时，缩野推量至60 Gy，5～6周为全部疗程。

1.2.2 治疗组 该组患者在放疗的基础上给予替莫唑胺（商品名蒂清，江苏天士力帝益药业有限公司生产，批号：20081229，20091116，20100405，20110317，2012 03142，201301023等）治疗。放疗期间的同步用药剂量以患者的身高和体重所计算出的体表面积为衡量标准，75 mg/（m2·d）为宜，于每次放疗前1 h给药。放疗同步治疗结束后，间隔4周再给予4～6个疗程的替莫唑胺，首次给药剂量调整为150 mg/（m2·d），28 d为1个疗程，第1个疗程结束后患者若未出现严重的骨髓抑制，第2个疗程的剂量则可增加至200 mg/（m2·d）。在所有疗程中，当患者的血小板值≤100×109/L、中性粒细胞值≤1.5×109/L，替莫唑胺的给药剂量需下调至50 mg/（m2·d）。为保证用药安全，用药期间每周对患者的血常规、尿常规等进行检查1次，给药3周后对患者的肝功能、肾功能及其他的毒性反应进行1次全面的评价，一旦发现异常，及时采取有效措施。

1.3 临床疗效评价

①化疗结束后，评价两组患者的近期效果，即依据WHO制订的实体瘤对化疗敏感性的相关评价标准[5]，对两组患者的完全缓解（CR）、部分缓解 （PR）、病情稳定（SD）及恶化（PD）情况进行统计，并计算两组的总有效率，总有效=CR+PR。②使用Karnofsky脑瘤预后评分标准[6]，对化疗2、4、6个疗程时两组患者的生存质量评分进行对比。③评价两组患者1年和2年时的存活情况，截止到随访结束时的存活情况、生存期。④两组患者治疗期间的不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

3 讨论

近年来，在颅内神经胶质瘤的临床治疗，手术切除联合放化疗的综合疗法占据着主导地位。由于神经胶质瘤属于侵袭性生长的肿瘤，其与周围组织可发生复杂的交织性融合，多数患者经外科手术无法完全清除病灶[7]。术后残余灶由于体积较小，经CT或MRI检查较难发现，大大增加了病情恶化和复发的风险，对临床预后极为不利。临床研究显示，每109个肿瘤细胞的重量1 g左右，经过50 d左右即可增殖到1011个，重量可达100 g，危及患者生命[8-10]。由此可见，外科手术给予适当的外放疗或者化疗可有效抑制临床上难以检出的残余灶，对于肿瘤部分切除的患者，实施术后放化疗更加必要。既往临床术后外放疗的使用较为广泛，但由于放射剂量和放射部位的限制，大部分的神经胶质瘤细胞对放疗的敏感性较低，胶质瘤的复发率较高。在神经胶质瘤的化疗方面，烷化类化疗药是主要的药物，可有效杀灭胶质瘤细胞周期G1晚期和S早期的细胞，抗肿瘤效果较为明确[11]。替莫唑胺作为新型的口服烷化剂，可被胃肠道快速吸收且其生物利用度达100%，亲脂性强，可轻易穿过血脑屏障而在脑内达到较高的血药浓度，是近年来脑部肿瘤应用较多的化疗药物[12-13]。牛小东等[14]对经替莫唑胺治疗的374例神经胶质瘤患者进行的统性评价结果显示，替莫唑胺治疗组患者的平均生存期、不良反应以及后续的生存质量等均优于其他药物，差异有统计学意义（P < 0.05）。关于替莫唑胺的用药安全性，周保元等[15]对123例患者进行的研究结果显示，骨髓毒性、疲乏和胃肠道反应为主要不良反应，其中骨髓毒性以女性较为高发，但整体发生率低于常规化疗药物。基于替莫唑胺治疗神经胶质瘤的临床优越性，替莫唑胺治疗神经胶质瘤的临床研究逐渐增多。大量的临床结果均显示[16-17]，外科手术后配合替莫唑胺能够有效提高抗肿瘤效果且具有较少的不良反应，对于提高患者术后生存质量和改善其肿瘤预后具有重要的临床意义。

在本次研究中，使用替莫唑胺对42例神经胶质瘤患者进行了术后化疗，临床效果显示使用替莫唑胺的患者的生存期，1、2年生存率以及术后生存质量的改善等方面均优于对照组，且差异均有统计学意义（P < 0.05）。在不良反应方面，虽然治疗组的发生率略高于对照组，但差异无统计学意义（P > 0.05），证实了替莫唑胺口服毒性小、临床安全性良好的优点。Singhal等[18]对近年来替莫唑胺治疗恶性脑内神经胶质瘤的临床疗效进行的Meta分析结果显示，替莫唑胺在改善神经胶质瘤1、2年生存率及平均生存期方面均优于传统的烷化剂，且与放疗联用时并不显著增加毒性反应，与本次研究结果基本一致。Santoni等[19]其关于神经胶质瘤的临床化疗的分析研究中指出，使用替莫唑胺治疗高级别的颅内神经胶质瘤已成为当前临床的重要标准方案，替莫唑胺作为神经胶质瘤一线治疗药物的地位仍无可替代。众多研究表明，替莫唑胺在治疗高级别神经胶质瘤方面具有较为明确的临床疗效，在本次研究中也得到了充分的证实。因此，神经胶质瘤术后联合应用替莫唑胺进行化疗具有很好的临床推广前景。

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（收稿日期：2014-08-12 本文编辑：苏 畅）