中药肾损伤的研究新进展

[摘要]中药一直以其良好的临床疗效及传统的应用优势，长期受到人们欢迎。但近年来其毒副作用比如肾损伤也越来越受到人们的关注。中药品种复杂、用量过大及配伍不当等原因是造成其肾损伤的因素。现代研究更进一步揭示了其造成肾损伤的机制，比如直接细胞毒性、氧化应激、诱导肾细胞凋亡等。这更要求临床运用中注意辨析药名、注意配伍，根据新的肾损伤检测指标如肾小管蛋白、肾小管相关标志物等，合理应用，尽量减少肾损伤。现就近年来对中药肾损伤的研究进展综述如下。

[关键词]中药；肾损伤；新进展；综述

[中图分类号]R285 [文献标识码]A [文章编号]2095-0616（2016）05-47-04

中药作为祖国医学的宝贵财富，以其良好的临床疗效及独特的优势，一直受到人们的欢迎。传统观点认为，中药大多来源于天然的植物、动物，毒副作用较少，但近年来发现中药导致的毒性、不良反应也广泛存在，特别是导致的肾损伤，自20世纪60年代国内外中药致肾损害屡有报道。关于中药造成肾毒性的原因、机制及预防，本研究做一综述。

1中药造成肾损伤的原因

1.1品种复杂，误用滥用

中药品种复杂，来源广泛，即使同名中药在肾毒性上也存在差异。临床常见的比如关木通、木通等。历代本草记载使用的木通，味苦、性寒，具有利尿、抗菌的作用，不含有导致肾损害的马兜铃酸，而现代却使用的是木通马兜铃的藤茎即关木通，其含马兜铃酸，用量过大易引起急性肾功能衰竭。又如广防己、粉防己，二者外观很相似，但功效等方面存在明显差异。粉防己含粉防己碱、去甲防己碱等多种生物碱，而广防己则含有马兜铃酸，若长期服用广

防己，则会导致马兜铃酸所引起的间质性肾炎。同时粉防己的急性毒性较广防己大而且快，故二者亦不可替代使用。品种混淆、用药错误、市场混乱等多种因素造成了此类所谓的肾毒性的发生。

1.2用量过大，药物蓄积

临床中存在部分药物用药过量导致肾损害的报道。如木通，我国药典规定用量3～6g，此用量范围一般不会有肾毒性，而临床处方时往往超过此规定用量。作为利小便、退水肿的益母草，正常用量10～30g，临床报道曾用100g，从而导致尿毒症者。临床曾报道水煎锁阳100～150g服用后导致急性肾小管间质损害者。此外三棱、莪术、朱砂等亦有因服用过量导致肾损伤的报道。

1.3配伍不当

中药、西药或者中药之间配伍不当，均会引起肾损害。例如，山楂、乌梅等酸性较强的中药与磺胺类药物如甲氧卞定、磺胺甲恶唑等联用时，因磺胺类药物的溶解度在酸性条件下会明显降低，故容易产生结晶尿、血尿，造成肾损伤。复方丹参注射剂、清开灵注射剂等与西药配伍后，微粒严重超标，可损害泌尿系统功能；大黄与复方甘草合剂联用可损伤肾小管上皮细胞。

1.4炮制、煎煮不当

历代本草文献均记载说明，某些中药如巴豆、马钱子等，需要加工炮制以减轻其毒性，若炮制不合理则可造成肾损伤。还有一些中药需要掌握煎煮时间，如川乌等乌头类药物需久煎以降低其毒性，而某些中药如山豆根，久煎可增加其毒性。也有因煎药器具不当，如用铝锅、铁锅等煎药，从而增加药物毒性造成损伤的。

1.5肾脏本身的生理结构

肾脏以其丰富的血流量，更易使药物随血流到达肾脏引起病变。其大耗氧量、高代谢率、酶作用活跃，若加之缺血、缺氧，则更易造成损伤。肾脏特殊的机制、功能也易引起药物性肾损伤。如逆流倍增机制使肾髓质乳头区的药物浓度甚高，易造成肾小管细胞变性坏死；酸化尿液之功能，易使肾小管发生沉积、堵塞而损伤肾脏。肾功能减退时，中药成分的很多小分子物质，从肾脏排泄减少，造成药物在体内蓄积，同时加重残存肾单位药物负荷，因此，这些患者可能更易发生肾损害。

2中药造成肾损伤的机制

目前中药引起肾毒性的作用机制还不清楚，并且同一中药不同成分引起肾损害的机制也存在差异。近年来研究显示可能与以下几个方面有关。

2.1直接细胞毒性

药物随血液循环流经肾脏时，与各部分肾组织充分接触，尤其是肾小管-间质，药物浓度相对于其他部分较高，引起广泛的肾近曲小管坏死，造成肾组织的直接损伤。这类中药常见的有广防己、雷公藤、马钱子、鸦胆子、苍耳子、山慈菇、川谏子、生泽泻、雄黄等。其他一些药物如雷公藤、防己、槟榔、白头翁、苍耳子、牵牛子等可作用于肾小球，引起肾小球的变性、坏死，甚至导致急性肾功能衰竭。此外小剂量斑鳌，朱砂等含汞药物亦有此类作用。另外部分中药如马兜铃类药物，其成分马兜铃酸可诱导肾小管上皮细胞转变为肌成纤维细胞，引起间质细胞外基质增多，肾小管上皮细胞凋亡或坏死，造成间质性肾炎或肾间质纤维化。总之，此种损伤程度与药物剂量及用药时间长短有密切关系。

2.2氧化应激

黄伟等研究发现，益母草肾毒性与其生物碱类成分通过增加血中丙二醛（malondialdehyde，MDA）含量，损伤线粒体氧化磷酸化功能；降低超氧化物歧化酶（superoxidase diamutas，SOD）活性，导致机体清除超氧化物能力下降，进而产生大量自由基，破坏了肾组织内氧化系统、抗氧化系统平衡，引起细胞凋亡；降低谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）活性，使自由基清除减少等途径，引起肾脏氧化应激，造成肾组织损伤。杨帆等研究发现雷公藤甲素通过抑制大鼠肾组织内抗氧化酶的活性，打破肾组织氧化系统、抗氧化系统平衡，引起活性氧自由基蓄积，从而引起急性肾损伤。另外研究表明七叶皂苷具有明显的肾细胞毒性，其机制可能与氧化损伤有关。

2.3诱导肾细胞凋亡

杨帆等㈣研究表明，肾小管上皮细胞凋亡是单次大剂量腹腔注射雷公藤甲素在48h内造成严重的肾损害的重要组织学基础之一。腹腔注射雷公藤甲素一方面使大鼠肾脏中Bid蛋白及其调控基因的表达量明显增加，满足了Bax分子激活所需的表达量，同时另一方面使大鼠肾组织中Fas与FasL的表达量明显增加，二者共同诱发了肾小管上皮细胞的凋亡。马兜铃酸可造成肾小管上皮细胞凋亡、损伤，出现巨核、核缺失、线粒体肿胀等细胞改变，体外实验发现，20～40μg/mL、80mg/mL、160mg/mL等不同浓度的马兜铃酸，对细胞损伤程度亦不同。其主要发生在G1高峰，需caspase3途径介导。其他研究显示细胞凋亡可能为补骨脂酚肾细胞毒性作用机制之一。

2.4免疫介导或过敏反应

少数学者研究发现，细胞免疫机制可能参与马兜铃酸性肾病（ari-stolochic acid nephropathy，AAN）肾间质纤维化的形成，因发现绝大多数患者的病变部位存在单个核细胞的浸润，同时临床中有给予泼尼松治疗广防己导致的肾病患者延缓其间质纤维化发展的报道，但目前仍缺乏直接的证据证明免疫反应假说在ANN发生过程中的作用。部分中药可引起全身过敏反应，使嗜酸性细胞浸润肾组织，并诱发细胞因子释放，进而引起急性过敏性间质性肾炎。

除上述几个方面参与中药肾损伤有关之外，缺血性改变、DNA损伤、生长因子等亦是中药造成肾损伤的机理。上述各机理之间是否存在相互联系有待于进一步研究。

2.5肾损伤的检测指标

血肌酐、尿素氮、内生肌酐清除率等经典的肾损伤检测指标，因缺乏敏感性、特异性，且往往滞后于临床，故已被目前发现的多种新肾损伤生物标志物所替代。新的标志物具有准确良好的临床应用价值。肾小管蛋白作为肾缺血及肾毒性损伤中表达异常的黏附分子，肾损伤因子在多种肾病，尤其是在肾纤维化及肾炎中，表达升高，是肾小管损伤和急性肾小管坏死的标志物。肾小管相关标志物，如β，微球蛋白、N-乙酰氨基葡萄糖苷酶在急性肾小管坏死时显著升高，是肾小管损害时的敏感指标。另外α₁微球蛋白、骨桥蛋白等也可作为急性肾损伤的标志物。遗传物质相关标志物作为一种相关标志物的新方法，尿RNA检测仍需进一步研究来明确其临床意义。另外，基因芯片技术也随着基因组学的快速发展逐渐成为检测肾毒性的有力工具。研究表明，基因表达谱可以预测肾毒性的发生，在早期肾损伤，肾脏组织未出现病理性变化时，相关基因已出现异常表达，具有较好的应用前景。

3中药致肾损伤的预防

临床工作者应熟悉常见中药的药名、别名等，在使用过程中尽量应用该药物的常见名称，对于名称相似的药物应认真区别，处方时标注清楚，避免患者误用中药。合理使用中药是避免造成中药肾损伤的重要环节。处方时应根据“十八反”“十九畏”注意恰当配伍。临床运用的中药应经过严格规范的炮制，以期减少其毒副作用。对于麻黄、细辛、马钱子等药物的运用，应遵守“不过钱”之说或药典规定剂量范围。政府及医药主管部门及药检医政部门应制定合适的标准，建立中药不良反应监察制度，同时加强对药材、制剂质量的监督管理，防止药物混淆，杜绝伪劣药材。建立中药材规范化种植基地，应用现代技术，建立中药物种基因库和药材指纹图谱，真正从源头上解决问题。其他方面如避免长期服用，对患者进行正确教育等亦是防治肾损伤的重要方面，临床工作中应注意把握。

中药以其独特的优势长期服务于祖国人民，我们应趋利避害，对于具有肾损伤的中药合理使用、正确把握。中药致肾损伤是一个复杂的过程，应利用现代技术进一步研究阐释上述各机制之间的联系，不断发现新机制，从揭示中药肾毒性的机理。在实际运用中，从政府部门、药物产地、医生、患者等各方应正确按照规范管理、培育、使用中药。作为传统医药领域的宝藏，中药有待今后进一步发掘，体现其科学价值和应用前景，更好的服务于广大患者。