硒酵母有望成为阿尔茨海默病的多靶点防治药物

摘 要 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease， AD）的发病率持续升高，但目前还无有效的治疗方法来阻止或逆转该疾病的进展。最新研究发现，硒酵母对AD的多种病理学特征有干预作用，具有成为AD的多靶点防治药物的潜力。

关键词 阿尔茨海默病 硒 硒酵母

中图分类号：R749.16 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2017）21-0003-03

Selenium-eiched yeast is expected to become a multi-target preventive and therapeutic drug for Alzheimer’s disease

ZHU Huiqiu*， HUA Yan**

（Anhui Huaxin Pharmaceutical Co.， Ltd.， Hefei 230000， China）

ABSTRACT The incidence of Alzheimer’s disease （AD） has been rapidly increasing. Currently there is no effective treatment to stop or reverse the progression of the disease. A new study showed that selenium-eiched yeast （Se-yeast） had a multifaceted effect on the pathology of AD and might possibly become a potential multi-target therapeutic drug for AD.

KEy WORDS Alzheimer’s disease； selenium； Se-yeast

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease， AD）是一种发生于老年及老年前期、以进行性认知功能和行为障碍为特征的中枢神经退行性病变疾病[1] ，目前还无有效的治疗方法来阻止或逆转该疾病的进展。最新研究发现，硒酵母可有效改善AD的多种病理学特征，具有成为AD的多靶点防治药物的潜力[2]。

1 AD患者数将随人口老龄化而激增

国际阿尔茨海默病协会发表的《世界阿尔茨海默病2015年报告》指出，目前世界上约有9亿60岁以上老年人，其中约有4 600万痴呆症患者，痴呆症患者数将以每20年增加1倍的速度增加，预计到2030年达到7 470万例，到2050年达到1.4亿例[1]。

中国是世界上老年人口数最多的国家，也是人口老龄化速度最高的国家。联合国有关机构预测，2028—2038年将是我国老年人口数的急增阶段，届时65岁以上人口数将超过3亿，年增1 000万人，而AD患者数也将随之激增（表1）。

AD已成为严重危害老年人健康的重要杀手，越来越引起人们的关注。

2 AD的精神行为症状及临床表现

AD患者在中晚期多有精神行为症状及临床表现（表2）。

AD具有多种病理学特征。β-淀粉样蛋白（amyloidβ-protein， Aβ）在神经细胞外聚集并沉淀形成老年斑以及tau蛋白磷酸化过度造成的微管损伤和神经纤维缠结是AD的两种重要病理学特征[4]。

Aβ在脑内的异常沉积会引起神经突触受损并可产生多余氧自由基，提高胞内氧化应激水平和损伤细胞线粒体，最终导致神经元大量丧失，患者表现出学习、记忆能力减退和进行性的认知功能障碍[6]。

3 AD与机体低硒水平相关

硒是具有多种生物学功能的人体必需微量元素，低硒、缺硒可引起几乎涉及人体所有器官和组织的病变[7]。

有关研究发现，AD的发生和进展也与低硒、缺硒相关。金银龙等[8]对四川、山东两省2 000名65岁以上且一直居住在农村的老年人的硒水平和认知能力进行了流行病学调查，调查内容包括认知能力、载脂蛋白E基因分型、每日硒摄入量、血液和指甲中的硒含量等，结果显示硒水平与老年人认知能力之间有明显的正相关关系，表明低硒水平与低认知能力相关。

老年人群的抑郁症状是AD的早期表现之一，是己被确认的认知功能减退和AD的风险因子。周定友等[9]选择四川省环境硒水平适宜的邛崃市和环境硒水平较低的剑阁县进行了不同环境硒水平地区老年人群的硒水平与抑郁程度的相关性的调查，他们对两地各50名老年人作血硒含量测定，并对两地各500名老年人作抑郁程度和情绪状态的评估。结果显示，两地老年人群的血硒含量有明显差异；与适硒地区邛崃市的老年人群相比，低硒地区剑阁县老年人群中有轻中度和重度抑郁情绪的人的比例均明显更高，提示老年人群的抑郁程度与环境硒水平有一定的关系。

刘琼等[4]在研究缺硒引起AD发生的机制时指出，哺乳动物脑内含有多种硒蛋白，其中谷胱甘肽过氧化物酶、硫氧还蛋白还原酶和蛋氨酸亚砜还原酶B1（又称硒蛋白R， selenoprotein R， SelR）为重要的含硒抗氧化酶，硒缺乏会降低脑中抗氧化酶的保护作用，使得脑细胞处于高氧化应激状态，而氧化应激是诱导AD早期发生的主要因素。有关AD的细胞和动物模型研究表明，硒和硒蛋白与Aβ的产生和脂质的过氧化密切相关，低硒会直接导致出现Aβ的产生和聚集、tau蛋白的过度磷酸化、氧化应激、胞内钙失调等AD的病理学特征。

4 AD防治药物的研发进展

4.1 国际上研发的AD防治药物尚无成功之例

AD防治是国际上的研究热点，各国均投入了巨大的力量来研发AD防治药物和疫苗，但迄今尚无成功之例。AD发生机制复杂，这决定了研发有效的AD防治药物的艰巨性[3]。

4.2 我国抗AD相关中药研发取得可喜成果

虽然AD的病因及发生机制十分复杂，但我国科研人员已在AD防治藥物、特别是抗AD相关中药制剂的研发中取得了可喜成果。例如，首都医科大学附属宣武医院李林和张兰团队研发的参乌胶囊和泰思胶囊对AD发生机制中的多个环节有干预作用，现已分别进入Ⅱ期和Ⅲ期临床试验；中国医学科学院药物研究所张均田和陈乃宏团队研发的抗AD药物左黄皮酰胺也已完成Ⅰ期临床试验[1]。

4.3 硒酵母可改善AD的病理学特征，有望研发成为AD防治药物

深圳大学倪嘉缵、刘琼和宋国丽团队的研究发现，AD的发生与人衰老过程密切相关，病因复杂，若按单一致病因素进行防治药物的研发难以成功，因此须从多致病因素及它们内在相互联系的系统生物学角度来研发AD防治药物。鉴于AD的发生和进展与低硒、缺硒相关，该团队重点开展了硒防治AD的研究，发现硒化物对AD防治有很好的作用[3]。

朱志杰等[10]的研究显示，硒化聚甘露糖醛酸可明显提高转APP695基因的小鼠神经母瘤细胞N2a-APP695-sw细胞中的超氧化物岐化酶（superoxide dismutase， SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶的活性，降低胞内自由基含量，提高线粒体膜电位，抑制细胞色素C释放，促进Bcl-2表达并抑制Bax表达，也可抑制AD相关蛋白淀粉样蛋白前体β位分解酶-1和淀粉样蛋白前体的表达，从而对AD小鼠的神经细胞起到抗氧化、抗凋亡的作用。

温蕾等[6]的研究发现，在一定的浓度和接触时间下，硒代蛋氨酸可提高N2a细胞的活性，对Aβ1～42引起的N2a细胞中的自由基含量升高和细胞自噬均有抑制作用，同时可缓解Aβ1～42引起的突触损伤，对Aβ1～42诱导的N2a细胞损伤具有较好的保护作用。

Guo等[11]和王超等[12]通过几年的研究发现，SelR可催化蛋氨酸亚砜还原为蛋氨酸，因此可还原被氧化的Aβ，抑制脑内Aβ聚集所产生的神经细胞毒性。Aβ在体内主要以Aβ40和Aβ42的形态存在，其中Aβ42具有很强的神经细胞毒性且更易聚集。他们的研究还发现，Cu+/Cu2+可明显抑制Aβ42的纤维化并诱导其形成非纤维化的聚集体，而SelR的突变体SelR’则可明显抑制Cu+/Cu2+诱导的Aβ42的聚集形态的改变，明显降低Cu+/Cu2 +诱导的Aβ42的神经细胞毒性。这些研究结果提示，SelR在脑内除可还原蛋氨酸亚砜外，还可通过与Cu+/Cu2+结合而产生抑制Aβ42的神经细胞毒性的作用，从而干预AD的病理学进程，延缓AD进展。

Zhang等[2]使用市售药品硒酵母（富含硒代蛋氨酸）对AD发生机制进行了深入研究，结果显示硒酵母对AD发生机制中的多个重要环节有干预作用。他们在给三转基因AD（3×Tg-AD）小鼠饲喂含硒酵母膳食3个月后，AD小鼠的行为学及生理生态学均发生了明显改善：

通过Morris水迷宫实验发现，硒酵母可明显改善3×Tg-AD小鼠的认知功能障碍。在饲喂含硒酵母膳食的第2和第5天进行的实验中，AD小鼠发现隐藏平台（即逃离）所需时间明显减少（均P<0.05）；在24 h记忆测试中，AD小鼠搜索目标平台所在象限的时间和穿越平台的次数均明显增加（均P<0.05）。

饲喂含硒酵母膳食3个月后，经检测，3×Tg-AD小鼠海马区和皮层的硒含量均明显升高（均P<0.01），作为抗氧化能力标志物的SOD的活性也明显提高（P<0.05），而海马区的丙二醛含量明显降低（P<0.01）。

通过免疫印迹法检测饲喂含硒酵母膳食对3×TgAD小鼠神经突触的影响，结果显示与未饲喂含硒酵母膳食的AD小鼠相比，饲喂含硒酵母膳食的AD小鼠海马区的神经突触蛋白表达水平明显提高，提示神经突触损伤程度得到减轻。

脑功能检测中，通过质子磁共振成像术检测3×TgAD小鼠海马区神经元的代谢情况后发现，在饲喂含硒酵母膳食前，AD小鼠脑内的神经元生物标志物N-乙酰基天冬氨酸/肌酸比值明显低于野生型对照小鼠（P<0.05），而在饲喂含硒酵母膳食后，AD小鼠脑内的N-乙酰基天冬氨酸/肌酸比值明显升高（P<0.01），升至与野生型对照小鼠相似的水平，提示硒酵母可明显促进AD小鼠神经元的活性。此外，AD小鼠海马区的小胶质细胞和星形胶质细胞活化受到抑制。

研究还发现，3×Tg-AD小鼠脑内的总tau蛋白和磷酸化tau蛋白量减少，糖原合酶激酶-3β（glycogen synthasc kinase-3β， GSK-3β）活性受到抑制，GSK-3β表达水平明显降低。

上述研究在国内外首次证明了硒酵母可有效改善AD的多种病理学特征，因此硒酵母具有研发成为一种AD的多靶点防治药物的潜力。

5 展望

目前，市售药品硒酵母主要用于治疗某些地方病、预防肿瘤发生和提高人的免疫力等。最新研究表明，硒酵母对AD的多种病理学特征有较好的干预作用，因此硒酵母有望在不久的将来增加一种防治AD的新适应证。当然，要真正成为AD防治药物还有很长的一段路要走，特别是须进行临床试验等。

致谢：本文得到深圳大学宋国丽博士的指导，在此表示衷心感谢。

参考文献

[1] 李林. 中国阿尔茨海默病研究进展[J]. 中国药理学与毒理学杂志， 2015， 29（5）： 765-783.

[2] Zhang ZH， Wen L， Wu QY， et al. Long-term dietary supplementation with selenium-eiched yeast improves cognitive impairment， reverses synaptic deficits， and mitigates tau pathology in a triple transgenic mouse model of Alzheimer’s disease [J]. J Agric Food Chem， 2017， 65（24）： 4970-4979.

[3] 倪嘉缵， 陈平， 刘琼， 等. 阿尔茨海默病的防治策略研究进展[J]. 深圳大学学报：理工版， 2013， 30（4）： 331-348.

[4] 刘琼， 田静， 陈平， 等. 硒缺乏与阿尔茨海默症[J]. 生命科学， 2012， 24（8）： 892-900.

[5] 张惠红. 阿尔茨海默病精神行为症状的临床特征与护理[J]. 中国城乡企业卫生， 2012， 27（6）： 63-64.

[6] 温蕾， 陈琛， 石庆学， 等. 硒代蛋氨酸对Aβ1-42诱导N2a细胞损伤的保护作用[J]. 中国细胞生物学学报， 2014， 36（2）： 211-216.

[7] 华岩. 硒·生命的营养素[M]. 北京： 北京大学出版社， 2015： 4-7.

[8] 金银龙， 梁超轲， 吉荣娣， 等. 硒水平与中国农村老年人群认知能力研究[J]. 医学研究杂志， 2008， 37（9）： 19-23.

[9] 周定友， 张莉莉， 陈小芳， 等. 不同硒水平地区老年人群中硒与抑郁程度构成的相关分析[C]//中国营养学会微量元素营养分会： 中国营养学会微量元素营养第十二次学术会议暨第六届微量元素营养分会会员大会论文集. 北京：中国营养学会， 2014： 4-7.

[10] 朱志杰， 刘琼， 陈平， 等. 硒化聚甘露糖醛酸的合成及抗阿尔茨海默症细胞氧化与凋亡[J]. 高等学校化学学报， 2013， 34（1）： 115-122.

[11] Guo M， Chen P， Du X， et al. Inhibitory effect of selenoprotein R on Cu+/Cu2+-induced Aβ42 aggregation and the corresponding toxicity [J]. Asian J Ecotoxicol， 2016， 11（2）： 399-404.

[12] 王超， 姜亮， 王勇， 等. 蛋氨酸亚砜还原酶的结构特征及与神经退行性疾病的关系[J]. 中国科学：化学， 2014， 44（4）： 586-600.