药物冻干过程中常见问题及解决方案

摘 要：浅谈冻干过程中的常见异常现象，分析其原因，提出解决方案，以改善产品质量，降低废品率和生产成本。并且笔者针对此类问题还提出了，药品冻干过程之中的曲线制定问题以及解决方案。

关键词：冻干；异常现象；解决方案

冷冻干燥技术被普遍应用在固体蛋白质药物和药物包埋剂脂质体等药品的制备，药液在冻干前分装，方便、准确，可实现连续化生产，且在低溫冻干过程中微生物和酶的作用几乎不进行，可较好保持被冻干药物的性状，冻干的药物大多疏松多孔，脱水彻底药物可以进行长时间的贮存，而且容易重新吸收水分和恢复活性。在实际生产中冻干产品可能会出现外观不合格、含水量超标、喷瓶、西林瓶掉底等现象，本人根据实际生产经验，浅谈药物冻干过程中常见问题及解决措施。

1 冻干前常见问题

冻干产品在药液配制过程中存在的常见问题有原辅料的溶解度、pH差异、药物的稳定性、不同种类滤膜对成份的吸附等，以上问题需通过实验考察来确定最佳的处方配比。同时，冻干制品为注射用制剂，产品质量要求较高，且冻干产品多不耐高温，不能通过高温蒸汽灭菌，因此需对处方的原辅料内毒素加以控制，冻干前对药液进行过滤除菌。在此过程中活性炭和过滤装置可能会对药物有吸附，导致含量下降、改变药液pH或者引入其他不稳定性因素。

2 冻干过程中的常见问题

2.1 常见问题

在预冻阶段经常发生西林瓶的爆裂脱底，其主要原因是预冻阶段没有将制品冻结实，导致在真空条件下未冻实的液体快速蒸发、沸腾，使得制品本身的温度下降达到共晶点温度，但与瓶底接触的隔板层并没有蒸发冷冻特性，西林瓶短时间内承受不了如此大的温度差，从而导致瓶爆冷脱底。对采用有机复合溶剂的冻干产品，溶液中有机溶剂的挥发性可使有机溶剂在蒸发过程中损失相当一部分，如叔丁醇挥发时会集中在西林瓶的顶部形成回到溶剂中的溶剂流，即为溶剂回流现象。溶剂回流可导致溶液中的药物分散，使得冻干结束后，在西林瓶顶部有药物粉末存在，影响产品外观和胶塞的密封性。

2.2 解决方案

针对掉底问题，严格执行预冻参数，在确保制品冻结实后再抽真空。相应的溶剂回流问题，可通过缩短灌装和冷冻药液的时间间隔来解决溶剂回流问题。

3 冻干后的常见问题以及解决方案

3.1 产品外观不合格

冻干产品外观良好的主要表现：颜色均匀、空隙致密、保持冻干前的体积、性状基本不变、形成海绵块状结构。若出现萎缩、塌陷、空洞、硬壳、灰散或形成不定形结构等现象，则属不合格产品。出现外观不合格可能有以下几种原因：

①产品干燥不彻底，残存冰晶，出箱后，产品的温度、压力均处于共熔点以上，冰晶融化，水被周围已干燥的物质吸收，使得产品出现空洞、萎缩。解决方案：干燥不彻底可能是由于干燥时间不够长或者是温度过低造成的，因此可适当延长干燥时间，在可能的情况下提高升华温度；若冻干后成品的密封性不好，吸收了空气中的水分发生萎缩，则可采用冲氮气的方法解决。

②产品配方中固含量太低，产品外观为不定形结构，主要原因是这是由于产品中的干物质太少，产品浓度太低，没有形成骨架，或在干燥后变成绒毛状的松散结构，在解除真空后，这种结构的物质会消散，使制品成空洞状。同时药液固含量太低，由于比表面积过大，制品疏松易引湿、萎缩；即使制品出箱时外观合格，由于粉末机械强度过低，一经振动即分散成粉末而粘附于瓶壁。解决方案：在配方中添加适量的赋形剂。一般溶液的浓度控制在10%～15%之间。对于过高浓度的药液，应控制其厚度，一般在10mm～15mm，以防升华干燥时大量的水蒸气因不易穿过空隙细小的干燥表层而沿着瓶壁上升，从而导致产品塌陷、体积缩小。

③产品出箱时，出现泡坑、干缩、塌陷、空洞等现象。其原因是冻结温度过高或时间太短，产品尚未完全冻结；或升华干燥阶段温度过高、压力过大，使部分产品熔化所致。在未完全冻结时抽真空升华，外部压力迅速降低而引起鼓泡；熔化的产品产生蒸汽浓缩使产品发生萎缩变形；部分未干燥产品因剧烈加热而熔化，则将会使已干燥部分的固体物质重新溶解其中，造成已干燥部分熔化成空洞或塌陷。解决方案：确保产品冻牢，升华速度应适当，不得超过产品的共晶点温度和崩解温度。

3.2 含水量较高

一般冻干产品的含水量标准控制较为严格。含水量过高将会降低产品的贮存时间。造成其含水量超过标准的主要原因有：干燥过程中供热不足，使水分蒸发量减少；真空度不够，水蒸气不能顺利排出；冷凝室温度偏高，不能有效地将水蒸气捕集下来；冻干时间较短；真空干燥箱的空气湿度高；出箱时制品温度低于室温而出现制品吸湿等。解决方案：加强热量供给，促进水分蒸发；检查真空度不高的原因，排除泄露点或真空系统的异常；降低冷凝器温度在-60℃以下；重新试制冻干曲线，确保冻干制品含水量合格；对放入箱内的气体要进行除菌及脱水干燥处理，尤其是易吸潮的制品更要注意；制品出箱时的温度要略高于生产环境温度。

4 结语

影响冻干产品质量的因素是多方面的，既有客观因素，也有主观因素。须结合产品处方、生产工艺参数、生产环境等多方面进行有效控制，并对生产设备、洁净区环境、冻干曲线等进行有效验证，才能有效地避免冻干产品的异常现象，提高产品质量。

参考文献：

[1]滑金标，李清侠.药物冻干过程中常见问题及解决方案[J].海峡药学，2014，26（02）：99-100.