二十世纪生物学的“分子革命”

根据库恩的“科学革命”理论，生物学家亚当·威尔金斯（Adam Wilkins）认为科学革命在生物学中从未发生【1】。伯克利加州大学的斯托曼（R.C. Strohman）也写论文预测到：对沃森--克里克时代分子基因决定论产生挑战的复杂性和渐成说理论才将是生物学中的库恩革命【2】。但20世纪40到60年代期间，分子生物学确实从生物化学和遗传学的根基上诞生并发展起来，生物学进入到了分子生物学时代。本文借用“分子革命”一词，欲在梳理这一时期分子生物学中产生的重大突破和变革。

一、分子生物学的诞生

1938年，数学家沃伦·韦弗在一份支持生物学研究的文件中首次使用了“分子生物学”一词。而后的1950年，英国生物大分子晶体分析学家阿斯特伯里（W.T.Astbury），以“分子生物学”为题在美国的哈佛大学作了公开讲演，这被认为是分子生物学的首次提出。分子生物学的是建立在上的，20世纪40年代是分子生物学的诞生时期。物理学家、生化学家、遗传学家和微生物学家投身于生命科学领域中合作。沿着两条路线进行研究，一派是以英国的阿斯特伯里等为代表的结构学派，他们主要用ｘ射线衍射技术研究蛋白质和核酸的空间结构，认为只有搞清生物大分子的三维结构，才能阐明生命活动的本质。另一学派是遗传和一维的信息学派，以德国的原子物理学家M.德尔布里克为代表，他后来来到美国摩根的遗传学实验室，以噬菌体为研究对象，把噬菌体看成为最小的遗传单位，研究其遗传信息的表达和调控，所以这一派也称为噬菌体研究组。

1941年，曾在摩尔根实验室工作过的美国遗传学家乔治·比德尔和美国生物化学家爱德华·塔特姆用粗糙链孢霉（Neurospora）为材料，用X射线诱发多种营养缺陷型突变体，并进一步研究这些突变特性在遗传上的传递规律，从而提出出“一个基因一种酶”的假说，把生物化学引进了遗传学，也是分子生物学的第一个主要的发现。他们因此共享了1958年的诺贝尔奖。为了研究基因的化学本质，美国的奥斯瓦德·艾弗里和他的助手设计实验证明了使肺炎双球菌由粗糙型转成为光滑型的转化因子是DNA，成果发表在1944的《实验医学杂志》上。但艾弗里的发现被广泛传播却未能产生重要的影响，对于谨慎的诺贝尔奖委员会来说更是如此，他则被认为是分子生物学领域里的孟德尔。对这一现象的解释是他的论文没有被大量懂得这些发现的遗传学家所阅读，《实验医学杂志》主要是针对生理学家和病理学家的，而不是研究蛋白质的生物化学家和遗传学家的。另外，这篇论文没有强调其最终结果的重要性，艾弗里当时已经67岁，小心翼翼是他典型的性格特征[3]。直到随后1952年，噬菌体学派的赫尔希和蔡斯做了“搅拌器”或“韦林氏搅拌器”实验，这也是分子生物学领域用放射性同位素标记过的分子所做的首批实验之一[4]。发现只有噬菌体的DNA被“注射”到细菌体内去并在其中繁殖，而蛋白质则留在细胞之外。进一步证明了遗传的物质基础是DNA而不是蛋白质。此时艾弗里“革命性”的研究成果被科学界认可了，因为8年前被分子生物学科学共同体普遍接受的还是核酸不具有专一性，只是与遗传专一性有关的蛋白质的支撑材料或是与能量有关。赫尔希-蔡斯实验所获得的影响力还主要得益于噬菌体研究组的声望及其创始人德布里克个人的研究方法和感召力。他为生物学研究引如了一种新的风格，即他在早年加盟哥本哈根的尼尔斯·玻尔研究组时被影响的那种没有等级制度，自由辩论和工作与娱乐紧密相连的氛围[5]。相较而言，艾弗里所受过的训练和个人气质使其更适于解决具体问题，不是计划长期性的研究项目[6]。艾弗里实验与赫尔希、蔡斯实验的不一致性说明了一个科学实验本身并不具有内在价值：只有当它成为一个理论、实验和社会框架中的一部分时在能算数[7]。从这种意义上来讲，艾弗里正是自孟德尔以来传统生物学生物学的基因论处于危机时的那首批科学家之一。

在这一阶段美国洛克菲勒基金会提供的研究资助这种“外部”影响对分子生物学的发展起了重要作用。1931年后该基金会自然科学部主任韦弗基于“我们对非生命的确切意义的理解和控制已经超过了我们对的理解和控制。”加强了对生物学和心理学，以及作为生物学和心理学基础的数学、物理学和化学的某些方面的资助[8]。从1932年到1959年的27年时间里，洛克菲勒基金会共投入了2500万美元到分子生物学的研究中，给予年轻或有经验的研究工作者让他们接受欧洲科学家到美国实验室的访问研究，或资助专门的研究课题。上文提到的比德尔能在第二次世界大战期间开展一项需要人力物力支持的基础研究主要从洛克菲勒基金获得经费支持。德布里克从1931年到1939年也都接受了该基金会的支持。洛克菲勒基金会的资金还在实验仪器的添置和对实验室的资助方面起到非常重要的作用，超速离心机、电泳和同位素，以及电子显微镜的使用对分子生物学的成长起到重要作用。

多位物理学家也在分子生物学的诞生过程中发挥了重要的作用。艾伦在他所著的《二十世纪的生命科学》一书中指出，分子生物学最初的原动力来自于一些头脑清醒的物理学家要寻找难以捉摸的生命奥秘的浪漫性举动。这些物理学家包括信息学理论奠基人和原子链式反应发现者的利奥西拉德，在给沃森和克里克的信中尝试对遗传密码用理论方法来破译并建立模型的乔治·伽莫夫，对生物大分子结构的测定进行研究之首的劳仑斯·布拉格，以及对量子力学诞生起到直接作用的玻尔[9]。1932年玻尔在哥本哈根召开的“国际光治疗大会”上发表了“光和生命”的演讲，将他的互补性哲学在生命科学中做了具体的推广和应用。但有意思的是这些物理学家有些是在进行自己的研究课题时，他们的结果成了生物学的“副产品”。对于二次世界大战期间这种物理学领域的智力向生物学领域转移的原因，有人认为是物理学尽管正沉浸在量子力学和相对论所带来的两次革命中，但它已经进入了常规科学的阶段[10]，绝大多数的研究活动是解答疑问，而不是对学科的最基本的问题作出质疑。生物学恰恰相反，它蕴涵着大量的尚未解决的根本性科学问题，成为了获取科学知识的新前沿。这正好又需要量子物理学以及因它而产生的新化学所提供的工具和概念。而且，物理学领域的研究体系的结构也发生了变化，单枪匹马式的研究工作正被那些集中研究某一大的项目或是使用大规模的仪器设备这样的团体工作所取代。再者由于第二次世界大战的爆发，许多英美的物理学家被卷入到了与战事相关的工作之中，而生物学作为一门新学科它离政治较远。最后不得不提的是1944年薛定谔出版的《什么是生命》一书，又将更多的年轻物理学家吸引到了分子生物学领域。该书简洁易懂地将最新的遗传学成果介绍给读者，并明确地提出了三个问题：认为生命有其热力学基础，可以移植“熵”的概念，并改造成“负熵”来说明机体的有序性；认为遗传性状以“密码”形式通过染色体传递，遗传的物质基础是有机分子；认为生命体系中也有“量子跃迁”现象，量子力学规律也适用于生命现象[11]。

二、分子生物学的发展

与赫尔希-蔡斯实验的发表几乎同时，1953年4月25日在英国的《Nature》杂志上刊登了美国的詹姆斯·沃森和英国物理学家弗朗西斯·克里克在剑桥大学发现的DNA双螺旋结构分子模型。之后分子生物学迅速发展起来，上文所提的分子生物学的两个学派在DNA结构解决以后也走到一起。这一成就被认为是分子生物学诞生的标志和20世纪以来生物学方面最伟大的发现。斯托曼（R.C. Strohman）认为这只是填补和发展了基因内部工作机理的理论真空（theoretical vacuum）【12】，当然有些学者认为分子生物学革命在艾弗里实验时就已经开始了，沃森和克里克提出的模型则标志着分子生物学革命的高潮【13】。1962年，这两个在不同领域受过训练却具有互补性的年轻人因此获得了诺贝尔生理学或医学奖。他们所在的卡文迪什实验室分子生物实验室（LMB）也成了科学史上生物学最多产的研究中心。当然沃森和克里克所获得的成果是在其他的重要研究结果的基础上获得的，包括查加夫（Erwin Chargaff）对DNA内碱基含量重新进行测定，发现四种碱基数量关系；波林关于 DNA晶体结构分析的进展；特别是同为物理学家的莫里斯·威尔金斯和具有悲剧命运的女科学家罗莎琳·富兰克林的DNA的X射线晶体衍射结果。但佩莉纳·阿贝-阿姆已指出现在对DNA 模型发现过程中的这种神秘色彩的描述是对正确的科学史评论有害的[9]。在沃森和克里克这篇论文发表的同时，威尔金斯、富兰克林分别与他人合作的文章也在《Nature》上一同发表了。1953年5月30日《Nature》又发表了沃森和克里克的第二篇论文《脱氧核糖核酸结构的遗传含义》，这篇文章是有关基于双螺旋结构的DNA自我复制模型的，解释了作为遗传物质的DNA是如何传递遗传信息的。此后他们接到了一封俄国物理学家伽莫夫的来信，提出了关于遗传密码的见解，但他所建立的蛋白质合成编码程序的假说却是错误的。直到1961年，由奥乔亚和科拉纳等合作测定出20种氨基酸的密码，1969年才完成了全部64种三联体密码的破译。而这20种生物体内组成蛋白质的氨基酸是由克里克所选择确定的并不是伽莫夫所提出的那20种，后也被证明是正确的。如同DNA结构的发现一样，遗传密码的破译被认为是分子遗传学史上最辉煌的成果之一。至此克里克于1957年在英国实验生物学学会作了一次题为“论蛋白质的合成”的演讲，被看作是提出其分子生物学重要的“中心法则”的关键演讲。1970年他还在《Nature》杂志上发表了澄清中心法则的文章。有人甚至将克里克的中心法则与爱因斯坦所提出的质能方程相媲美[14]。在此之后分子生物学迅速地发展，1961年法国生物学家弗朗索瓦·雅各布和雅克·莫诺在对一种“诱导酶”——半乳糖苷酶的研究中发现了信使核糖核酸（mRNA）。他们的论文《蛋白质合成中的遗传调节机制》发表在1960年的《分子生物学》期刊上。有趣的是他们所利用的遗传学工具——细菌接合即交配，是莱德伯格在1936年奇迹般地用K12大肠杆菌（当时没有广泛使用但却是少数几种可以探测到接合现象的菌株之一）进行实验而建立的。这一分子生物学中的案例也是科学史上典型的“机遇”有关的例子。在蛋白质的结构分析方面，英国生物化学家同在卡文迪什实验室的弗雷德里克·桑格（Sanger）第一次分析出含有51个氨基酸的胰岛素的氨基酸顺序。1949年赖勒斯·波林发现镰形红细胞贫血症是由于其血红蛋白结构的异常。1977年桑格又建立了DNA碱基顺序的分析方法并完成了分析φχ174噬菌体DNA的全部约5400个碱基的顺序，促进了基因调节控制的研究，并于1958和1980年两次获得诺贝尔化学奖。

三、分子生物学的扩展

当科学家破译了遗传密码，并描述了微生物体内的调控机制时，分子生物学就进入了一个库恩所说的“常规科学”时期。随着科恩伯格（Kornborg）发现DNA聚合酶，阿尔伯（W.Arber）首先预言、史密斯（H.O.Smith）首先发现DNA“限制性内切酶”，魏斯（B. Weiss）和格来斯通（Gladstone）于1959在大鼠肝脏细胞核中发现了RNA聚合酶以及魏斯又与理查德森（C.Richardson）于1966年发现了DNA连接酶，遗传工程技术出现了。并且新的分子生物学演变成了对生命进行“阅读”的一种方式，科学家通过它发现了癌基因等。1983年凯利·谬里斯（Mullis）建立了扩增DNA的聚合酶链式反应，简称PCR。分子生物学正对传统生物学发起了前沿性攻势，这种分子观渗透并影响着各个生物学学科，包括进化论。并且现在在世界的许多角落，生物学家们正在用分子生物学技术解读并操控着生物的基因。美国科学家于1985年率先提出人类基因组计划（human genome project, HGP），并于1990年正式启动的。这一计划旨在为30多亿个碱基对构成的人类基因组精确测序，破译人类全部遗传信息。现在这项计划的后续工作还在进行之中，分子生物学也在进入蛋白质时代。可以预言分子生物学特别是基因工程中所革新的工具和方法，这些都将是导致革命产生的力量。而生物学中是否将有库恩式的革命发生以及怎样发生，也必将会是21世纪科学发展中最核心的问题之一。

参考文献：

1、A S. Wilkins , Are there ‘kuhnian’ revolutions in biology, BioEssays, vol. 18, No. 9, 1996, 695.

2、R.C. Strohman, Epigenesis and Complexity: The Coming Revolution in Biology Nature Biotechnology, vol.15, No. 3, 1997, 194 – 200.

3、米歇尔·莫朗热著，昌增益译，二十世纪生物学的分子革命——分子生物学所走过的路，科学出版社，2002，2。

4、世界生物学史，之十九: 分子生物学的建立和发展。http:///xkwz/shengwu/Article/ShowArticle.asp?ArticleID=1196

5、6米歇尔·莫朗热著，昌增益译，二十世纪生物学的分子革命——分子生物学所走过的路，科学出版社，2002，45、37。

7、8米歇尔·莫朗热著，昌增益译，二十世纪生物学的分子革命——分子生物学所走过的路，科学出版社，2002, 48、78。

9、程民治，物理学家探求生命奥秘的浪漫举动，南通大学学报，2006. 9, 101-105。

10、11米歇尔·莫朗热著，昌增益译，二十世纪生物学的分子革命——分子生物学所走过的路，科学出版社，2002, 68、113。

12、R.C. Strohman, The Upcoming Biological Revolution——An Interview with Richard Strohman, Casey Walker, ed., Made, Not Born: The Troubling World of Biotechnology. San Francisco, California: Sierra Club Press, 2000.

13、王德彦，“分子生物学革命”探析——为DNA双螺旋发现50周年而作，自然辩证法通讯，2003.5，65-69。

14、霍勒斯·贾德森著，李晓丹译，创世纪的第八天：20世纪分子生物学革命，上海科学技术出版社，2005 , 225。